这是一部21世纪肿瘤药物发现的重要参考书，分为五个部分：基本原理、方法学、临床用药、新药和临床肿瘤药物现状。涵盖了从靶标识别和确证、先导物发现和优化，到药理学评价、临床试验和注册整个过程，便于读者对肿瘤药物设计与发现这一领域有整体的了解，对关键问题和涉及的复杂性有更好的理解。 

      本书针对特异性肿瘤药物，如靶性药物阐述了几种策略。由于肿瘤患者存在非常大的差异性，因此个性化治疗开始得到重视。提高全基因组测序的实用性并降低其成本非常重要，这能够使个性化治疗得以开展。基于肿瘤发生过程中DNA修复缺陷，通过开发基于“致死合成”理念的特定DNA修复抑制剂，肿瘤选择性治疗将成为可能。某些情况下，可以用抗体将非特异性药物用于靶向治疗肿瘤，另外，利用中间代谢能量通路中的特异性突变也是可行的。

      肿瘤是一种严重威胁人类健康的重大疾病，也是全球新药研发的热点领域，据估计当前制药工业大约有40%的新药研发经费投入到抗肿瘤药物上。在我国，癌症发病率和死亡率均呈上升趋势，亟须研制具有知识产权的抗肿瘤创新药物。《抗肿瘤药物设计与发现》（Cancer Drug Design and Discovery）正是一本系统介绍抗肿瘤新研发的学术专著。本书英文版由英国伦敦大学药学院（University College London）Stephen Neidle教授主编，第一版于2008年由Elsevier公司出版，随即获得了学术界广泛的关注和好评，也已成为全球抗肿瘤药物研究人员的重要参考书。第二版于2014年出版，新增了抗肿瘤新药发现的新技术和各个领域的新进展，包括肿瘤基因组学、个体化给药、DNA靶向药物等。 

      本书以抗肿瘤药物设计与发现为主线，分为基本原理和方法学（第1～4章），实验室和临床阶段药物（第5～18章），临床上抗肿瘤药物应用现状（第19～20章）三篇，共计20章。本书41位作者来自8个国家的科研院所或制药公司，均是各自领域的杰出学者。本书内容涵盖了抗肿瘤新药研发链的全过程，并重点介绍了药物设计、先导化合物发现和优化、候选药物的临床前研究和临床评价中所涉及的新理论、新技术、新靶点和在研新药。本书提供了大量抗肿瘤新药研发的案例和参考文献，并前瞻性地指出了当前研究所面临的问题和未来的发展方向。 

本书的三位主译均从事抗肿瘤新药研发相关的研究，在科研工作中也经常从本书中获得知识、思路和灵感，感谢化学工业出版社的邀请，促使我们将本书翻译为中文版，希望为我国从事抗肿瘤新药研发的研究人员提供一本有价值的参考书。 

       除了三位主译，第二军医大学药学院董国强（第8章）、缪震元（第3章）、庄春林（第13章）、武善超（第14章）、宋云龙（第15章）、郑灿辉（第12章）、刘娜（前言、第4章、词汇表、索引），山东大学药学院杜吕佩（第11、16、17章）、马朝（第18、19章）、姜天宇（第10、20章）、上海交通大学药学院朱明彦（第1、2、5～7章）、赵亚雪（第9章）、刘嘉慧（第5、9章）、张晋毅（第6、7章）、康宁（第1章）等也承担了部分翻译工作，刘娜女士担任了本书翻译组的秘书，在此一并感谢。全书译稿由盛春泉、李敏勇、周虎臣审校和修改。 

由于译者水平和能力有限，疏漏和不足之处在所难免，敬请读者朋友批评指正。 

盛春泉，李敏勇，周虎臣 

2016年11月 

     前言 

    2008年，在本书第一版前言中，我写道：“公众和生物医学领域对抗肿瘤新药的需求非常迫切”。如今看来更是如此。近五年，制药工业经历了一段前所未有的混乱时期，但正在研发的抗肿瘤新药数量并没有出现下降的迹象，每年进入一期临床试验新药和联合用药组合的数量一直保持在数百个。这种趋势始于2008年，到2013年变得更加明显。随着科学家们对人类肿瘤发病分子机理和遗传学机制的深入理解，这些进展正在转化为新的治疗药物。其中最好的例子或许是恶性黑色素瘤细胞中致癌基因BRAF突变被证实，这一结果推动了高效抑制剂的研发，其中一些抑制剂在临床使用中效果显著，但快速耐药是目前面临的严峻挑战。另一项重要的临床进展是化疗耐药性前列腺癌的治疗，得益于激素通路抑制剂阿比特龙（abiraterone，Zytiga ）被加速审批进入临床应用，诸多男性患者此前悲观的态度正在发生改变。该药是学术界研发抗肿瘤药物的一个非常成功的案例，这并不令人吃惊，近五年学术机构参与度不断增加是抗肿瘤新药研发的一个显著趋势。学术机构通常配备优于企业研究人员的化学家和生物学家，并由他们领导团队，以确保拥有出类拔萃的专业技术。然而，大多数新药持续出自于制药工业界，甚至拥有最佳资源的学术项目有时还是需要与工业界紧密联系。因此，本书的作者组成具有多样性，他们来自大小型制药公司、高校和研究所，见证了抗肿瘤药物发现从开始到繁盛的历程。

      从1986年到2002年，本书第一版的编写始于我在英国癌症研究所工作之时，那时我能够优先联系到许多卓越的临床医生和科学家，尤其是Tim McElwain，Tom Connors和Ken Harrap，他们在推进癌症治疗标准化的过程中起到了关键作用，最重要的是他们将实验室科学成果转化为临床应用，最终使患者受益。秉持这种精神，我希望第二版继续在抗肿瘤药物发现的基础和转化中起到积极作用。编写本书的核心目标是，使其再次成为21世纪抗肿瘤药物发现的重要参考书目，涵盖了从靶标识别和确证、先导物发现和优化，到药理学评价、最终的临床试验和注册整个过程，以便读者对该领域有整体的了解，对关键问题和涉及的复杂性有更好的理解。第二版仍然分为五个部分：基本原理、方法学、临床用药、新药和临床肿瘤药物现状。有些章节在原来基础上进行更新，尤其是有重大进展的部分；其他新章节反映了日益重要的特定主题。该版中没有阐述肿瘤生物学基础，因为读者可以从大量优秀的参考书中获取相关知识。本书的特色是用特定药物研发案例贯穿于多数章节，其中一些案例仍然以问题结尾，可以用在课堂教学中。希望本书不仅限于应对那些难治癌症带来的挑战，并在培养新一代肿瘤科学家和临床医生方面也能起到积极作用。 

      感谢所有对本书做出贡献的人，不仅因为他们的努力工作和私奉献，也对他们面对挑战性交稿截止期限的合作精神致以谢意。感谢我的同事Hilary Calvert，因为他非常爽快地答应以一位临床专家的视角为本书撰写序言。Hilary Calvert不仅在多个重要肿瘤药物的临床试验中做出贡献，而且对本领域的基本科学原理有着深厚的理解。来自美国和英国Elsevier学术出版社的工作人员经验丰富而且非常专业，确保这项工作得以顺利完成，特别感谢Andy Albrecht和Kristine Jones的专业支持。最后，也是最重要的，非常感谢我的妻子Andrea，感谢她坚定的支持、中肯的建议和耐心的陪伴。 

Stephen Neidle 

药学院 

英国伦敦大学学院

第一篇 基本原理与方法学 001 

第1章 现代抗癌药物发现：整合靶标、技术和治疗手段的个性化药物 003 

1.1 引言：变化的时代 003 

1.2 成功和局限 003 

1.2.1 细胞毒性药物 003 

1.2.2 新型分子抗癌药物 004 

1.3 分子靶向治疗面临的挑战 009 

1.4 面对肿瘤药物发现和发展的挑战 011 

1.5 综合的小分子药物发现和发展 014 

1.6 新的分子靶点：可以成药的癌症基因组和表观基因组 015 

1.7 从药物靶点到候选药物开发 020 

1.7.1 药物发现方法总述 020 

1.7.2 命中化合物和先导化合物的产生 022 

1.7.3 先导化合物性质分析和多参数优化 025 

1.8 分子靶向癌症治疗的案例分析 028 

1.8.1 伊马替尼和达沙替尼 028 

1.8.2 索拉非尼 028 

1.8.3 维罗非尼 028 

1.8.4 HSP90抑制剂17-AAG和NVP-AUY922 029 

1.8.5 ABT-737和Navitoclax 029 

1.9 生物标志、药理学逐位追踪和临床研发 031 

1.10 结论和展望：朝着个性化的分子抗癌药物发展 033 

1.11 信息公开 036 

参考文献 036 

第2章 药物基因组学和个体化用药在癌症治疗中的应用 049 

2.1 简介 049 

2.2 人体对药物反应多样性的分子基因组学基础 049 

2.2.1 种系多态性 049 

2.2.2 体细胞突变 051 

2.3 遗传药理学发现、确认和应用的方法学研究 051 

2.3.1 候选基因相关研究 051 

2.3.2 全基因组关联研究（GWASs）和深度测序 052 

2.3.3 遗传药理学检测的临床应用 052 

2.3.4 伴随式诊断的发展 053 

2.4 治疗响应中重要的临床遗传药理学标志 054 

2.4.1 治疗响应中临床上重要的种系标志 054 

2.4.2 临床上治疗响应重要的体细胞标志物 060 

2.5 结论 068 

参考文献 068 

第3章 天然产物化学和抗肿瘤药物发现 083 

3.1 引言 083 

3.2 抗肿瘤天然产物及其药物 084 

3.2.1 依西美坦 084 

3.2.2 氟维司群 085 

3.2.3 黄酮类化合物 086 

3.2.4 贝沙罗汀 087 

3.2.5 埃博霉素 088 

3.2.6 美登素 090 

3.2.7 格尔德霉素 091 

3.2.8 UCN-01 092 

3.2.9 喜树碱 092 

3.2.10 灵菌红素 094 

3.2.11 氮杂胞苷 095 

3.2.12 FK-228 096 

3.2.13 Hemiasterlin 099 

3.2.14 软海绵素 100 

3.2.15 曲贝替定 101 

3.3 展望 102 

参考文献 103 

第4章 结构生物学和抗肿瘤药物设计 110 

4.1 引言 110 

4.2 结构生物学方法 111 

4.2.1 蛋白质表达和纯化 111 

4.2.2 结晶和数据采集 112 

4.2.3 结构测定 113 

4.2.4 小角X射线散射 113 

4.2.5 核磁共振 114 

4.3 结构生物学和基于结构的药物设计 114 

4.4 运用X射线晶体学进行片段筛选 116 

4.5 案例—蛋白激酶B抑制剂：从苗头片段到临床候选药物 117 

4.5.1 引言 117 

4.5.2 生物学及其原理 117 

4.5.3 苗头化合物的确证 118 

4.5.4 实例1：化合物1到临床候选药AT13148的优化 119 

4.5.5 实例2：化合物2到候选化合物AZD5363的优化 122 

4.6 结论 125 

参考文献 125 

第二篇 实验室与临床上用的药物 129 

第5章 替莫唑胺：从细胞毒素到分子靶向药物 131 

5.1 引言 131 

5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132 

5.3 从米托唑胺到替莫唑胺 134 

5.4 替莫唑胺的化学合成 136 

5.5 替莫唑胺早期临床试验 137 

5.6 替莫唑胺的作用模式 138 

5.6.1 化学激活 138 

5.6.2 替莫唑胺与DNA的相互作用及修复过程 140 

5.7 MGMT基因表观遗传学的沉默 142 

5.8 新型替莫唑胺类似物 142 

5.9 总结：替莫唑胺，靶点，分子靶点，确证的靶点 144 

参考文献 145 

第6章 替莫唑胺：发明专利及风险 148 

6.1 引言 148 

6.2 美国专利5260291（1993）的历史 149 

6.3 癌症研究科技有限公司等（原告）vs 巴尔实验室股份有限公司等（被告） 151 

6.4 裁决 154 

6.5 上诉 155 

6.6 结论 156 

6.7 致谢 156 

参考文献 157 

第7章 新一代治疗癌症的细胞靶向药物 158 

7.1 引言 158 

7.2 vintafolide（MK-8109或EC145）：新型的靶向叶酸的长春花生物碱 160 

7.3 F14512：精胺偶联的表鬼臼毒素 164 

7.4 总结 167 

参考文献 168 

第8章 DNA修复作为治疗靶点 172 

8.1 简介 172 

8.1.1 靶向DNA的癌症治疗 172 

8.1.2 DNA修复对肿瘤的作用 173 

8.1.3 抑制DNA修复治疗肿瘤 173 

8.2 O 6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶 173 

8.2.1 DNA烷化剂的研究进展和作用机制 173 

8.2.2 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶在DNA修复和烷化剂耐药中的作用 174 

8.2.3 AGT抑制剂的研究进展：临床前数据 175 

8.2.4 AGT抑制剂的临床试验 176