普通高等教育“十二五”规划教材·生物技术制药_郭葆玉编_9787302266983

《普通高等教育“十二五”规划教材·生物技术制药》以生物技术制药的理论和方法学内容为主，对生物技术制药的概念、有关技术及其研究领域的内涵和外延做一全面翔实的介绍。本书共分19章：第1-6章分别介绍了生物技术制药的主要组成，包括基因工程制药、细胞工程制药、酶工程制药、发酵工程制药和蛋白质工程制药等；第7-14章分别介绍了核酸、多肽类药物、治疗性抗体、治疗性细胞株、细胞因子类药物、基因治疗以及与免疫、动植物有关的生物药物；第15-19章分别介绍了分子靶向药物、融合蛋白、治疗性激素、血液制品和治疗性酶、疫苗技术和分子诊断技术等内容。本书内容系统丰富，图文并茂（每章均有五幅以上图，全书100余幅）。可作为高等医药院校大学本科学生、研究生、生物药物新药研发相关工作的从业人员的教材和参考书。

　　生物技术制药自1977年博耶等人首先从大肠杆菌中生产出生长激素释放因子，1982年重组胰岛素被批准正式上市以来，生物制药药物在医药领域的开发显示出巨大的优越性和良好的开端。如今，生物制药药物的生产工艺已有了很大的改进，生产规模也有了很大的发展。同时，一些有望开发成为新药的合成肽、miRNA、融合蛋白、治疗性抗体和个性化治疗药物也将很快成为新一代的有效药物，进入临床。这些药物的出现必将对药物的理念、界定、观念和内涵产生重大的影响。利用生物制药技术研究制取新药方面已取得了惊人的成就，已有不少药物应用于临床。概括起来有如下几大类：Ⅰ细胞因子类：①干扰素类：我国已广泛使用的主要是α1和α2干扰素，包括α1b、α2a和α2b干扰素；②白介素类：已在临床应用的有白介素2（IL2）和突变型白介素2；③肿瘤坏死因子及其受体：有TNFα和TNFα两种，是具有重要生物活性的细胞因子；④造血系统生长因子类：主要品种有粒细胞集落刺激因子（GCSF）、巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（GMCSF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）以及干细胞生长因子（SCF）等；⑤生长因子类主要品种有胰岛素样生长因子（IGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGFa与TGFI）、神经生长因子（NGF）等；⑥重组蛋白质与多肽类激素：人重组胰岛素（humulin）、人生长激素（rhGH）、促卵泡激素（FSH）、促黄体生成素（LH）和绒毛膜促生长腺激素（HCG）等。Ⅱ心血管病治疗剂与酶制剂：主要品种有Ⅷ因子、水蛭素、tpA、尿激酶、链激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖齄苷酶及Dnase等。Ⅲ重组疫苗与治疗性抗体：①重组乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗（重组乙肝表面抗原疫苗，CHO细胞）、AIDS病疫苗和肿瘤疫苗等。需特别指出的是，2009年我国推出H1N1甲型流感疫苗，为防止甲型流感起到了很好的作用；②治疗性抗体：已批准上市的有12种，主要向人源化方向发展，多用于治疗难治性疾病，如预防移植物急性排斥、免疫性疾病和肿瘤等。2007年热销的16种药物中，生物制药蛋白质药物就占了7种，而以下几种生物制药抗体类药物尤为受青睐，分别为①治疗类风湿关节炎的antiTNFct抗体Enbrel、Remicade；②治疗B细胞淋巴瘤的antiCD20抗体Rituxan；③治疗乳腺癌的antiEGFR Ⅱ抗体Herceptin；④抗肿瘤血管形成的antiVEGF抗体Avastin。Ⅳ生物药物：指应用于基因治疗的目的DNA片段重组物；基因治疗指把外源基因导入机体以达到治疗疾病的目的。目前，FDA已批准100多个基因治疗方案进入临床试验。Ⅴ反义药物：福米韦生是FDA批准的第一个反义药物，用于治疗艾滋病的巨噬细胞病毒性视网膜炎。Ⅵ多肽类药物：①抗肿瘤多肽：如生长抑素已用于治疗消化系统内分泌肿瘤，导向双功能抗肿瘤多肽（PMN）具有导向和长效抑制肿瘤细胞生长的功能。抗肿瘤多肽（ND100）对悬液法接种的在体肿瘤有较好的抑制作用；②抗病毒多肽；③多肽疫苗：如正在开发疟疾多价抗原多肽疫苗，宫颈癌人乳头瘤病毒多肽疫苗已进入Ⅱ期临床试验。在实际应用中，生物制药药物受到一定限制，如口服应用时生物利用度低，会受到消化系统酶的破坏，在胃酸作用下不稳定，在体内半衰期较短等，因此只能注射给药或局部用药。为了克服这些缺陷，已开始改为合成这些天然蛋白质的较小活性片段，即所谓“多肽模拟”或“多肽结构域”合成，又叫“小分子结构药物设计”。这类药物可口服，有利于由皮肤、黏膜给药，用于治疗免疫缺陷症、HIV感染、变态反应性疾病、风湿性关节炎等，其制造成本也更低。这种设计思想也已应用于多糖类药物、核酸类药物和模拟酶的有关研究。小分子药物设计属于第二代结构相关性药物设计，所设计的分子能替代原先天然活性蛋白质与特异靶相互作用。“十一五”期间，我国生物制药学学科取得如下成绩：2006年吉非替尼（商品名易瑞莎）是第一个问世的针对非小细胞型肺癌的靶向药物。它是一种表皮生长因子抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞死亡、控制肿瘤细胞转移等作用。目前该药作为晚期肺癌患者的二线、三线治疗药物，已被用于临床。2007年出版的国际知名学术刊物《肿瘤研究》在世界上首次报道了由北京大学、中国科学院合作完成的成果——抗肿瘤双靶点生物制药多肽，它是肿瘤生长过程中发挥重要作用的基质金属蛋白酶（第一靶点）和血管内皮细胞（第二靶点）二者的抑制剂，无放疗、化疗所致的不良反应，而且具有很好的防止肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤生长和转移等的治疗作用。2008年,康弘药业集团报告了具有独立知识产权的国家Ⅰ类新药KH902用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）的Ⅰ期临床试验情况。2008年深圳市赛百诺基因技术有限公司研制成功重组人p53腺病毒注射液（今又生），1ml的液体包含了1万亿个重组基因病毒颗粒，并可有效杀灭肿瘤细胞，使癌症患者重燃生命的希望。Tarceva是继吉非替尼之后问世的另一个治疗非小细胞型肺癌靶向药物，它也是一种表皮生长因子抑制剂。除了吉非替尼和Tarceva之外，还有用于治疗肾癌的temsirolimus、索拉非尼和Sunitinib，用于治疗晚期大肠癌的阿瓦斯丁等。“十二五”于今年开始，国家又制定了新的生物制药的发展规划，在生物药物领域，中国已列出10大领域、35类关键技术，力争培育多家大型企业，以实现生物经济强国战略。未来中国将重点发展新兴疫苗、小分子药物、新兴中药、高产优质农作物、生物农药、生物制药业、生物能源、环境生物药物。同时，扩大生物药物产业链，发展生物材料。国家相继出台一系列相关政策，指出了医药行业未来几年明确的战略性发展方向，给予了极大的投入，生物制药业面临良好的发展机遇，真正立足于生物制药业并有一定高技术产品支持的医药企业已表现出良好的增长趋势。预计在今后几年，我国生物制药业将会保持20%~30%的年增长率。与发达国家相比，虽然国内生物医药技术仍存在明显的差距，但生物医药业无疑正处在加速上升阶段，市场潜力巨大。目前，中国已将生物医药产业作为经济增长点建设行业和高新技术支柱产业来发展，在一些科技发达或经济发达的地区建立了国家级生物医药产业基地、比如上海浦东生物医药开发基地、广东中山健康产业基地等。在深圳、上海、苏州等地，一些生物药物骨干企业已经迅速崛起。我国生物制药产业虽然发展较快，但也存在严重的问题：如源头创新少，投入少，研发力量薄弱，技术创新落后；在药品开发与生产上重复建设现象严重；力量分散，企业规模小，整体生产现代化水平不高，市场开发理念失常，缺乏品牌意识；企业管理相对滞后，技术兼经营性人才匮乏；企业之间缺乏交流和合作，很多项目起点不高，有的厂家只看重利润和追求短、平、快的项目。高科技创新药物距发达国家相对滞后。在清华大学出版社的帮助、指导下，我们组织了国内一些名校的著名专家学者合著此书。本教材做到了理论与实践结合，基础与前沿并重，内涵与外延共展，如对基因表达产物的分离纯化、抗体药物、基因疫苗和多肽药物的设计等都有非常详细的介绍。这是一本既适合大学本科教学，又便于一些研究生、临床医师和生物药物从业人员参考的教材用书。特别感谢大连医科大学刘克辛院长、孟强老师，上海交通大学苗志奇教授，哈尔滨医科大学周宏博教授，广东医学院臧林泉教授，复旦大学杨青教授，沈阳药科大学康宁副教授，第二军医大学潘卫教授和王栋博士在百忙中认真撰写稿件，第二军医大学博士后江筠一丝不苟地逐字逐句修改稿件，他们在专业上精益求精的精神为本书的高质量完成奠定了基础。郭葆玉2011年8月于上海

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