世界*场麻醉手术竟是为了拔牙？
曾席卷欧洲、造成大量人口死亡的霍乱病菌如何被消灭？
小儿麻痹症与食用精制糖有关系吗？
口服避孕药的成功研发对社会、政治产生了怎样深刻的影响？
这是一个神奇、冒险，却足以改变世界的职业。
从史前时代开始，深受寄生虫困扰的祖先们，就尝试咀嚼树根或叶子以减轻病痛，他们是*古老的猎药师。直到19世纪，人们才首次以比较科学的方式发现了药物。
这本书的作者是一位有着35年职业经验的老猎药师，他笔下记录的，是一群凭借直觉、毅力和运气发现真理的猎药师，以及他们寻找新药的坎坷旅程。
麻醉药、抗生素、胰岛素、避孕药、抗抑郁药……每一种新药的问世，都有着猎药师们不为人知的艰辛付出，他们将自己暴露在已知或未知的危险中，在不计其数的化合物中反复筛选、试错，才让治疗疾病、挽救生命成为可能。
猎药师历经至暗时刻，探索人类命运
在史前时代的重重迷雾中，每个人都是猎药师。深受寄生虫困扰、浑身都是小毛病的祖先们会去咀嚼偶然发现的任何树根、树叶，希望那些植物恰好能减缓病痛，当然也要祈祷自己不会因此而丧命。纯粹依靠运气，新石器时代的人们发现了一些具有医用功效的物质，包括鸦片、酒精、蛇根草、杜松、乳香、茴香， 还有桦木菌。
公元前3300 年左右，一个饥寒交迫、身受重伤的人在意大利厄兹塔尔阿尔卑斯山脉的山峰间跌跌撞撞地走着，最终倒在了一条冰裂缝里。他在那里以冰冻的状态安静地躺了5000 多年，直到1991 年，徒步者们无意中发现了他的尸体。他们给尸体取了个名字，叫奥茨（ tzi）。奥地利科学家融化了这具冰河时期的尸体， 发现他的肠子感染了鞭虫。刚开始，科学家认为奥茨和他同时代的人被这种寄生虫感染后根本无计可施。然而随后的发现却推翻了科学家的想法。
奥茨的熊皮裹腿里有两块兽皮，每块兽皮里都包裹着白色的球状物体。这些奇怪的球状物体是桦木多孔菌的子实体，桦木菌具有抗菌止血的功效，其中含有能杀死鞭虫的油状物质。包裹在奥茨兽皮里的这些真菌很可能是世界上能找到的最早的医药。冰河时期的药物疗效并不好，但至少是有用的。5000 年前的抗寄生虫药物（药理学家称其为驱虫剂）的存在让我想起我的博导曾说过的话：如果你看到狗用两条后腿走路，你不会去关心它走得是不是优雅灵活，只会赞叹它居然能用两条腿走路！
在奥茨身上发现的真菌阐明了人类猎药的一个简单真理：新石器时代的药方并非来自巧妙的创新或理性的探寻，石器时代并没有乔布斯式的大人物通过自己的远见卓识发明驱虫剂。相反，药物的发现纯粹只是靠运气，在近代科学发展起来以前，药物的发现完全依靠反复试错。
今天呢？辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、默克（Merck）等制药公司巨头花费几十亿美元打造了先进的药物研究实验室，你可能认为那些轰动一时的药物都是药物工程项目的产物，严密的科学论证和精心规划已经取代了反复试错的过程，然而事实并非如此。尽管大型制药公司付出了巨大努力，但21 世纪猎药的主要技术跟5000年前并没什么两样：煞费苦心地从数量庞大的混合物中抽样做实验，希望能有一种是有效的。
在过去40 多年的职业生涯中，作为一名猎药师的亲身经历告诉我，药物研发的过程可能迂回曲折，也可能完全是个意外，抑或既曲折又意外。职业猎药师就如同职业扑克玩家：掌握足够的知识和技巧，能在关键时刻扭转牌局，但永远摆脱不了牌的好坏对牌局的影响。
以西罗莫司（Rapamycin）为例。20世纪70年代，生物学家苏伦·塞加尔（Suren Sehgal）尝试为艾尔斯特制药公司（Ayerst Pharmaceuticals）研发一种新的药物，用于治疗常见的真菌感染，比如念珠菌性阴道炎和脚癣。在尝试了成千上万种化合物后，塞加尔发现了一种新的抗真菌化合物，这种化合物源自复活节岛上的一种土壤微生物。他根据这座遥远的太平洋小岛的土著语名字拉帕努伊（Rapa Nui），将该药命名为西罗莫司。
在动物身上进行试验后，塞加尔发现西罗莫司能消灭所有有害的真菌，但不幸的是，它也会抑制动物的免疫系统。免疫系统必须要和抗真菌的药互相配合才能治好感染，特别是真菌感染，但西罗莫司抑制免疫系统的副作用无法避免，因此艾尔斯特制药公司的高管决定放弃这种药。
但塞加尔不想放弃，他知道另一种抗真菌的化合物环孢霉素（Cyclosporine）被用于器官移植治疗过程。和西罗莫司一样，环孢霉素也会抑制免疫系统，但对于做完器官移植手术的病人来说它却是一种理想的药物，因为它能防止患者身体出现排异反应。塞加尔因此推断，西罗莫司可能也可以用作防排异的药物。
然而，艾尔斯特制药公司（当时已经与另一家制药公司合并，在这个行业，公司兼并是非常普遍的事）并没有免疫系统抑制方面的科研项目，新的管理团队对器官移植也不感兴趣，他们立刻否决了塞加尔的提议。但塞加尔经验丰富，他深知大型制药公司亘古不变的运作规律：高管经常换人，他需要做的就是等待时机。每当有新的管理团队上任，他都会提议将西罗莫司作为器官移植药物进行测试。
此种情况重复了三四次后，塞加尔的上司生气了，塞加尔为了一个毫无意义的小项目反复提出建议让老板不胜其烦，于是他被命令将西罗莫司的培养菌直接扔进高压灭菌器里灭掉。这样一来，这种微生物就会永远消失，塞加尔研发器官移植药物的梦想也会随之破灭，至少他的上司是这么认为的。塞加尔服从了上司的命令，但却把其中一份培养菌偷偷带回了家，冻在冰箱里， 可能就放在了小牛排和豌豆之间。
塞加尔的孤注一掷终于有了回报。正如他所希望的那样，他的上司很快换了岗位，另一个管理团队接管了公司。塞加尔再一次提议将西罗莫司作为防排异反应的药物进行测试。这一次，新上司批准了这项一直被束之高阁的项目。塞加尔立刻把培养菌从冰箱里拿了出来，重新制成药物，在动物身上进行测试……成功了！然后又在人体进行测试……也成功了！ 1999 年，距离塞加尔首次发现西罗莫司的25 年后，这种抗真菌的药物最终被美国食品药品监督管理局（FDA）批准成为抑制免疫系统的药物。如今，西罗莫司是非常常用的防排异药物之一，也被用作冠状动脉支架的涂层以延长其使用寿命，但其最初的研发目的却是为了治疗运动员的脚气和酵母菌感染，不得不说这非常神奇。
但也许这完全是在意料之中的。在医药研发领域摸爬滚打多年后，我深知在这一领域，唯一能确定的事就是最后的研发成果与初始的设想常常大相径庭。我的绝大部分同事都毕业于一流的研究型学府，在配备了高科技设备的顶尖实验室工作，穷尽毕生精力研究各种生物活性分子，最终却一无所获，并没有发现任何能安全有效改善人类健康状况的化合物。
教我药理学课程的教授曾经告诉我，在95%的情况下，病人去看医生并不能得到什么帮助。大部分情况下，要么病人的身体并不需要医生的干预，就自行痊愈了，要么疾病已经发展到无药可医的地步，医生也无计可施。他认为，只有在5%的情况下，医生的治疗才会起决定性作用。5%的概率看上去很低，但比医药研发者研发药物成功的概率要高得多。
研发人员上报的医药研发项目只有5%能得到管理层的批准，在这些被批准的项目中，只有2%能研发出获得美国食品药品监督管理局认可的药物，也就是说药物研发成功的概率只有0.1%。药物研发的挑战如此之大，以至于引发了医药领域的一场危机。每种获得美国食品药品监督管理局认可的药物平均要花费15亿美元和14年时间，大型制药公司越来越不愿意花费巨额研发费用，因为大部分砸进去的钱最终都打了水漂。最近辉瑞的高管告诉我，他们正在考虑是否彻底退出医药研发领域，只买别人研发出来的现成药。辉瑞是世界上历史最悠久、人才最多、资金最雄厚、规模最大的制药公司，居然也想放弃研发，可见研发新药的困难程度。
为什么研发新药的困难程度比把人类送上月球或是研发原子弹要高得多呢？月球项目和曼哈顿项目使用了成熟的科学方程式、工程原理和数学公式。当然这些项目肯定也很复杂，但至少研发人员拥有清晰的科学规划和数学指引。月球项目的研发人员知道月球和地球的距离，也知道到达月球需要使用多少燃料。曼哈顿项目的科学家知道根据E=mc2 的公式，多少物质能转换成足以毁灭城市的能量。
但在医药研发领域，需要在不计其数的化合物中反复筛选试错，并没有已知的等式或公式可以运用。桥梁工程师在正式破土动工前就能清楚地知道桥梁的最大承重，但医药研发者在病患把药吃进去之前，永远都没法知道药的功效。
20 世纪90 年代中期，汽巴嘉基公司（Ciba-Geigy，现在隶属于诺华制药公司）计算了全宇宙可能成为药物的化合物数量：31062。当我们描述数字的特征时，有些数字比较大，有些数字是巨大的，另一些则大到人类难以想象，几乎趋近于无穷大。31062 就属于第三类情况。假设为了研发有效治疗乳腺癌的药物，每秒钟能试验1 000 种化合物，直到太阳的能量全部燃烧完， 所试验的种类也只有31062 的冰山一角。
阿根廷盲人作家豪尔赫·路易斯·博尔赫斯所写的故事很适合描绘药物研发的难点所在。在《巴别塔图书馆》一书中，博尔赫斯将宇宙设想为一个由无数六边形房间组成的图书馆，这个图书馆在每个方向都无限延伸。每个房间都装满了书，每本书里都包含了随机组合的字母，没有任何两本书是相同的。书中偶尔碰巧会出现一句有意义的话，比如山里有黄金，但根据博尔赫斯的描绘，在无数毫无意义、杂乱无章的字母堆中，才会碰巧出现一句有意义的话。
然而，在图书馆中肯定有某些书碰巧蕴藏着足以改变人类命运的哲理和智慧，这些书被称为真理。在博尔赫斯的故事中，图书管理员在图书馆中穿梭探寻，希望能找到真理。大部分图书管理员在图书馆中穷尽一生却一无所获，看到的只是杂乱无章的字母。但某些管理员却凭借着运气或毅力找到了真理。
同样地，每种可能的药物都潜藏在庞大的化合物图书馆的某个角落，某种化合物可能会消灭卵巢癌细胞，另一种能抑制老年痴呆症的恶化，还有一种能治愈艾滋病，但也有可能这些药物根本就不存在，人类没有办法获取确切的信息。当代药物研发人员就像博尔赫斯故事中的图书管理员，穷尽一生探寻足以改变人类命运的化合物，并且需要时时克服内心寻而不得的恐惧。
实际，所有问题的根源在于人体。我们的生理活动并不像火箭推进或核裂变过程那样有固定的套路，人体是一个异常复杂的分子系统，身体各个组成部分之间的关系变化多端，而且每个个体都有其不同的特性。对于人体的生理活动，我们只了解其中很小的一部分，至今也无法描绘身体中绝大部分分子究竟是如何工作的。更何况每个个体都有其独特的基因和生理特性，因此每个个体的运作方式都稍有（或是非常）不同。另外，尽管我们对细胞、组织和器官的了解在不断加深，却依然无法准确预知某一种给定的化合物与某一人体分子之间究竟会产生怎样的反应。事实上，我们不可能确切地知道某种疾病是否拥有药理学家所谓的能够用药物治疗的蛋白质或能够用药物治疗的目标，也就是病原体中会对化学药剂产生反应的特定蛋白质。
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