本书是由多位活跃在中国、美国各大制药公司和研究机构的药物代谢学家根据他们的工作经验和实践撰写的。本书包括四个部分，A部分为读者提供了ADME概念的概述和当前的研究主题，包括在药物发现和开发研究中的吸收、分布、代谢、排泄和转运体，活性和毒性代谢物，建模和模拟，生物药及个体化给药等内容。B部分描述了ADME研究的系统和方法;这些包括ADME筛选技术，渗透性和转运体研究，药物跨体内特殊屏障如血脑屏障（BBB）或胎盘屏障的分布，细胞色素P450（CYP）抑制，诱导，表型分型，用于研究代谢和转运体的动物模型以及胆汁收集,等.

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目录
译者的话
原著序
原著前言
A 部分吸收、分布、代谢、排泄、概述及前沿论题
1 监管条件下的药物处置研究及包含代谢产物安全性评价（MIST）的新药注册申报（NDA） 3
1.1 引言 3
1.2 非临床概述 5
1.3 PK 5
1.4 吸收 5
1.5 分布 6
1.5.1 血浆蛋白结合 6
1.5.2 组织分布 7
1.5.3 乳汁和胎盘分布研究 8
1.6 代谢 8
1.6.1 体外代谢研究 9
1.6.2 药物药物相互作用研究 10
1.6.3 体内代谢研究 12
1.7 排泄 14
1.8 代谢信息对药品说明书的影响 14
1.9 总结 14
2 探寻ADME最佳性质用于临床候选药物和新药临床研究申请（IND）数据包 16
2.1 简介 16
2.2 NCE和临床研究申请（IND）数据包 17
2.3 ADME性质优化 18
2.3.1 吸收 20
2.3.2 代谢 22
2.3.3 PK 24
2.4 中枢神经系统药物的ADME优化 26
2.5 总结 27
3 药物转运体在药物相互作用和药物处置中的作用 29
3.1 引言 29
3.2 ABC转运体 31
3.2.1 Pgp（MDR1,ABCB1） 31
3.2.2 乳腺癌耐药蛋白BCRP（ABCG2） 32
3.2.3 多药耐药相关蛋白2 MRP2（ABCC2） 33
3.3 SLC转运体 35
3.3.1 OCT1（SLC22A1）和OCT2（SLC22A2） 35
3.3.2 MATE1（SLC47A1）和MATE2K（SLC47A 2） 37
3.3.3 OAT1（SLC22A6）和OAT3（SLC22A8） 38
3.3.4 OATP1B1（SLCO1B ,SLC21A6）,OATP1B3（SLCO1B3,SLC21A8）和OATP2B1（SLCO2B1,SLC21A9） 40
3.4 用于药物开发的体外试验 43
3.4.1 评估候选药物抑制作用时的注意事项 43
3.4.2 评估候选药物作为底物时的注意事项 43
3.4.3 实验体系 44
3.5 总结和展望 51
4 药物代谢产物的药理和毒理活性 53
4.1 前言 53
4.2 潜在活性代谢产物评估 54
4.2.1 药物发现阶段活性代谢物的检测 56
4.2.2 代谢物混合物的生物活性评价方法 57
4.2.3 代谢产物生成的方法 57
4.3 代谢产物潜在毒性的评估 58
4.3.1 研究反应性代谢产物生成的方法 60
4.3.2 反应性代谢产物研究：体外 60
4.3.3 反应性代谢产物研究：体内 60
4.3.4 反应性代谢产物的数据解读 61
4.3.5 代谢产物对脱靶毒性的贡献 61
4.4 药物代谢产物的安全性测试 62
4.5 总结 63
5 在药物研发中改善生物药的药学特性：独特的挑战和解决方案 64
5.1 介绍 64
5.2 药代动力学 65
5.3 代谢与处置 68
5.4 免疫原性 70
5.5 毒性及其临床前评估 72
5.6 可比性 73
5.7 结语 74
6 临床剂量预测：应用药代动力学/药效学建模和仿真的方法 75
6.1 介绍 75
6.2 药代动力学和药效学中生物标志物的应用 77
6.2.1 药代动力学 77
6.2.2 药效学 77
6.2.3 生物标志物 78
6.3 基于模型的临床药物开发 80
6.3.1 建模 80
6.3.2 仿真 81
6.3.3 群体建模 82
6.3.4 定量药理学 82
6.4 首次人体试验剂量 83
6.4.1 作为开发工具的药物分类系统 83
6.4.2 种属间异速放大 85
6.4.3 动物种属、血浆蛋白结合和体内体外相关性 86
6.5 实例 87
6.5.1 首次人体试验剂量 87
6.5.2 儿科用药剂量 88
6.6 讨论和结语 90
7 药物基因组学和个体化用药 92
7.1 背景 92
7.2 药物治疗的个体差异 92
7.3 我们都是人类变异体 93
7.4 在药物治疗中个体差异的根源 94
7.5 药物靶点的基因多态性 95
7.6 细胞色素P450酶的遗传多态性 96
7.7 其他药物代谢酶的遗传多态性 98
7.8 转运体的遗传多态性 100
7.9 药物基因组学和药物安全性 100
7.10 华法林的药物基因组学：个体化用药举例 102
7.11 个体化药物治疗能够实现吗?104
7.12 结论 104
8 药物代谢与药代动力学在中国药物发现与开发中的应用综述 106
8.1 引言 106
8.2 新药研发中的PK-PD转化研究 106
8.3 药物发现与早期开发中的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T）研究 107
8.4 新药研发中的药物转运体 109
8.5 为新药研发服务的DMPK研究 110
8.5.1 中国药代动力学研究技术指导原则 110
8.5.2 新分子实体（NME）药物研究 112
8.5.3 药代动力学计算程序 115
8.6 生物技术产品的药代动力学研究 116
8.7 中药的药代动力学研究 117
8.7.1 中药药代动力学研究中的挑战 117
8.7.2 药动学标志物的新概念 119
8.7.3 中草药制剂非靶标成分的鉴定 121
8.8 纳米材料的药代动力学和生物利用度 122
8.8.1 纳米药物的研发 122
8.8.2 工程纳米材料的生物药剂学和治疗潜力 123
8.8.3 生物分布和生物降解 123
8.8.4 多柔比星聚乙二醇磷脂酰乙醇胺（PEG-PE）纳米颗粒 124
8.8.5 胶束包封的前列地尔（M-Alp）124
8.8.6 紫杉醇磁性脂质体 125
B部分 ADME体系和研究方法
9 在药物开发中实现全面的ADMET工具的技术挑战和最新进展 129
9.1 简介 129
9.2 吸收（“A”）是药物进入体内面临的第一道生理屏障 131
9.2.1 溶解度和溶出度 131
9.2.2 消化道渗透和转运 134
9.3 代谢（“A”）常常在药物分布之前考虑“首过消除”效应 138
9.3.1 肝代谢 138
9.3.2 CYPs和药物代谢 139
9.4 分布（“D”）对于校正PK数据至关重要 142
9.4.1 血液/血浆结合影响药物分布 142
9.4.2 血浆稳定性 143
9.4.3 PPB 144
9.4.4 全血/血浆分布 145
9.5 代谢（“E”）药物的排泄不能被忽略 146
9.6 代谢转运体相关的安全问题 147
9.7 可逆性CYP抑制 147
9.7.1 体外CYP抑制 148
9.7.2 人肝微粒体（HLM）+通过LC-MS定量的原型探针底物 148
9.7.3 实施战略 150
9.8 基于机制（时间依赖）的CYP抑制 150
9.8.1 CYP3A TDI的特征 151
9.8.2 CYP3A TDI体外筛选实验 151
9.8.3 失活速率（kobs）152
9.8.4 IC50变换 153
9.8.5 实施策略 153
9.9 CYP诱导 154
9.10 活性代谢物 155
9.10.1 体外定性分析 156
9.10.2 定量分析 156
9.11 结论及展望 157
10 药物研发中的渗透性及转运体模型 158
10.1 引言 158
10.2 渗透性模型 159
10.2.1 PAMPA 159
10.2.2 细胞模型（Caco-2细胞）159
10.2.3 P糖蛋白（Pgp）模型 160
10.3 转运体模型 161
10.3.1 完整的细胞 162
10.3.2 转染的细胞 162
10.3.3 爪蟾卵母细胞 162
10.3.4 膜囊泡 163
10.3.5 转基因动物模型 164
10.4 整合式渗透性转运体筛选策略 164
11 药物发现过程中血脑屏障（BBB）通透性的评估方法 166
11.1 引言 166
11.2 评估血脑屏障通透性的常用方法 167
11.3 脑内游离药物浓度的测定方法 168
11.3.1 体内脑PK与体外脑匀浆结合的联合研究 168
11.3.2 脑脊液（CSF）药物浓度替代脑内游离药物浓度的应用 169
11.4 血脑屏障渗透性的研究方法 170
11.4.1 原位脑灌注实验 170
11.4.2 高通量PAMPA-BBB方法 171
11.4.3 亲脂性（LogD7.4）171
11.5 Pgp外排转运的研究方法 171
11.6 结论 172
12 药物发现和开发阶段的蛋白结合测定技术 173
12.1 前言 173
12.2 概述 174
12.3 平衡透析法 176
12.4 超速离心法 177
12.5 超滤法 178
12.6 微透析 178
12.7 光谱学方法 179
12.8 色谱法 180
12.9 结论 180
13 反应表型鉴定 184
13.1 简介 184
13.2 初步研究 185
13.2.1 清除机制 185
13.2.2 选择合适的体外研究体系 186
13.2.3 底物浓度 186
13.2.4 孵育时间和蛋白浓度的影响 187
13.2.5 动力学常数Km和Vmax的测定 187
13.2.6 分析方法的发展 188
13.3 CYP酶反应表型鉴定 189
13.3.1 特异性化学抑制剂 189
13.3.2 抑制CYP酶抗体 191
13.3.3 CYP重组酶 192
13.3.4 CYP酶反应表型的相关性分析 194
13.3.5 CYP酶反应表型鉴定在药物发现与发展过程中的应用 195
13.4 非P450酶反应表型鉴定 195
13.4.1 FMOs 195
13.4.2 MAOs 197
13.4.3 AO 197
13.5 UGT酶共轭反应表型鉴定 198
13.5.1 UGT酶反应表型鉴定的初步讨论 198
13.5.2 UGT酶反应表型鉴定的实验方法 199
13.5.3 化学抑制剂在UGT中的应用 200
13.5.4 UGT酶反应表型鉴定的相关性分析 201
13.6 其他结合反应的反应表型鉴定 202
13.7 反应表型鉴定的整合和DDI效应的预测 202
13.8 结论 203
14 快速可靠的CYP酶抑制实验 205
14.1 引言 205
14.2 在药物发现和开发阶段的CYP酶抑制实验 207
14.3 使用单个底物进行HLM可逆CYP酶抑制实验 209
14.3.1 底物和特异性抑制剂的选择 210
14.3.2 孵育条件的优化 211
14.3.3 孵育程序 212
14.3.4 LC-MS/MS分析 214
14.3.5 数据计算 214
14.4 使用多个底物进行HLMRI分析（鸡尾酒实验） 217
14.4.1 底物和特异性抑制剂的选择 217
14.4.2 孵育的优化 217
14.4.3 孵育程序 217
14.4.4 LC-MS/MS分析 220
14.4.5 数据计算 220
14.5 时间依赖性CYP酶抑制实验 220
14.5.1 IC 50位移实验 220
14.5.2 KI和Kinact测量 224
14.5.3 数据计算 225
14.6 总结和未来方向 226
15 药物研发中评价酶诱导作用的方法和策略 228
15.1 引言 228
15.2 基于基因调控水平的诱导作用 229
15.3 计算机模拟方案 229
15.3.1 基于模型的药物设计 229
15.3.2 计算机模型 230
15.4 体外方法 230
15.4.1 配体结合试验 230
15.4.2 报告基因实验 232
15.5 体外肝细胞和肝细胞样模型 234
15.5.1 基于肝细胞的实验 234
15.5.2 基于肝细胞样细胞的实验 235
15.6 基于细胞的评价诱导能力的实验技术 236
15.6.1 mRNA的定量 236
15.6.2 蛋白质定量 237
15.6.3 酶活性的评估 242
15.7 模型、模拟和风险评估 242
15.8 临床前物种中的诱导分析 243
15.9 注意事项 243
15.10 总结 244
16 用于研究药物代谢酶及转运体的动物模型 245
16.1 引言 245
16.2 药物代谢酶的动物模型 245
16.2.1 小节目标 245
16.2.2 用于研究DMEs在判定口服生物利用度中作用的动物模型 247
16.2.3 预测人类药物代谢和毒性的体内模型 250
16.2.4 用于研究DMEs调节的体内模型 252
16.2.5 预测人类基于诱导的DDIs的体内模型 255
16.2.6 用于预测基于抑制作用的人类DDIs的体内模型 256
16.2.7 研究DMEs在生理内环境和人类疾病中的功能的体内模型 257
16.2.8 总结 258
16.3 药物转运体的动物模型 258
16.3.1 小节目标 258
16.3.2 描述转运体在药物吸收中的特性的体内模型 259
16.3.3 用于研究脑渗透中转运体的体内模型 262
16.3.4 评价肝脏及肾脏转运体的体内模型 265
16.3.5 总结 268
16.4 结论与前景 268
17 乳汁排泄和胎盘转运研究 270
17.1 简介 270
17.2 影响胎盘转移和乳汁排泄的化合物特征 270
17.2.1 被动扩散 272
17.2.2 药物转运体 273
17.2.3 代谢 274
17.3 方案设计 275
17.3.1 胎盘转运研究 275
17.3.2 乳汁排泄研究 279
17.4 结论 285
18 用于ADME研究的人体胆汁采集 286
18.1 引言 286
18.2 生理学 286
18.3 胆汁数据的用途 287
18.4 胆汁采集技术 288
18.4.1 有创技术 288
18.4.2 无创技术 289
18.5 前景展望 293
C部分 分析技术
19 目前液相色谱质谱（LC-MS）的技术和局限性 297
19.1 引言 297
19.2 样品制备 298
19.3 色谱分离 299
19.4 质谱分析 300
19.5 离子化 300
19.6 MS模式与MS/MS或MSn模式的对比 302
19.7 质谱仪：单极和三重四级杆质谱仪 303
19.8 质谱仪：三维和线性离子阱 305
19.9 质谱仪：飞行时间质谱仪 306
19.10 质谱仪：傅里叶变换和轨道阱质谱仪 307
19.11 LC-MS在体外ADME定量研究中的作用 308
19.12 体内ADME定量研究 310
19.13 代谢产物鉴定 311
19.14 质谱检测组织成像 312
19.15 结论和未来方向 313
20 应用高精度质谱仪鉴定代谢产物 315
20.1 引言 315
20.2 高分辨率/高准确度质谱 315
20.2.1 线性离子阱质谱仪（LTQ-Orbitrap）316
20.2.2 Q-tof和三重飞行时间质谱仪 316
20.2.3 混合式离子阱飞行时间质谱（IT-tof）316
20.3 数据后处理过程 317
20.3.1 MDF 317
20.3.2 背景扣除软件 317
20.4 高分辨/高精确度质谱在代谢产物鉴定方面的应用 318
20.4.1 快速鉴定代谢不稳定的化合物的代谢产物 318
20.4.2 鉴定非常规代谢产物 321
20.4.3 鉴定活性代谢产物的结合物 325
20.4.4 非标记化合物临床样品中主要循环代谢产物的分析 327
20.4.5 代谢组学方面的应用 327
20.5 结论 328
21 加速器质谱（AMS）的应用 330
21.1 简介 330
21.2 生物分析方法学 331
21.2.1 样品预处理 331
21.2.2 AMS仪器 331
21.2.3 AMS分析 332
21.3 AMS在物质平衡和代谢物全谱分析中的应用 334
21.4 AMS在药动学中的应用 335
21.5 结论 338
22 标记化合物的代谢物谱 339
22.1 简介 339
22.2 放射性标记化合物的检测方法 340
22.2.1 传统检测技术 341
22.2.2 近代检测技术 341
22.3 AMS 347
22.4 腔内光电流光谱 351
22.5 总结 351
23 使用磁共振谱对微克级代谢物进行快速结构鉴定的方法 353
23.1 简介 353
23.2 方法 354
23.2.1 曲唑酮的肝微粒体孵育 354
23.2.2 HPLC分析及代谢物纯化 355
23.2.3 HPLC-MS/MS 355
23.2.4 NMR 355
23.3 曲唑酮及其代谢物 356
23.4 曲唑酮代谢物的生成及NMR样品制备 356
23.5 代谢物鉴定 357
23.6 流量探针和LC-NMR的方法比较 362
23.7 通过NMR谱进行代谢产物定量 363
23.8 结论 363
24 超临界流体色谱法 365
24.1 简介 365
24.2 背景 365
24.3 SFC仪器和总体考虑 366
24.3.1 SFC的检测器 367
24.3.2 SFC中流动相的使用 369
24.3.3 SFC中固定相的使用 370
24.3.4 SFC与其他色谱技术的对比 370
24.3.5 SFC的选择性 371
24.4 SFC在药物研发方面 373
24.4.1 SFC在药物和生物分子方面的应用 374
24.4.2 SFC在手性分离上的应用 376
24.4.3 SFC应用于高通量分析 378
24.4.4 制备分离 379
24.5 展望 380
25 色谱分离方法 382
25.1 引言 382
25.1.1 历史回顾 382
25.1.2 ADME研究对分离的需求 382
25.1.3 ADME研究中色谱技术遇到的挑战 383
25.2 液相色谱分离技术 384
25.2.1 ADME研究相关的液相色谱分离的基本实用原理 384
25.2.2 用于ADME研究的液相色谱的主要模式 386
25.2.3 手性液相色谱 389
25.3 样品制备技术 390
25.3.1 离线样品制备 390
25.3.2 在线样品制备 391
25.3.3 干血斑（DBS）392
25.4 高速LC-MS分析 393
25.4.1 超高压液相色谱（UHPLC）393
25.4.2 整体柱 394
25.4.3 熔融核硅胶柱 395
25.4.4 使用HILIC快速分离 396
25.5 正交分离 397
25.5.1 正交样品制备和色谱法 398
25.5.2 二维液相色谱（2D-LC）398
25.6 结论和展望 399
26 用于组织内药物分布研究的质谱成像技术 401
26.1 简介 401
26.1.1 用于ADMET研究的成像技术 401
26.1.2 质谱成像（MSI）技术的背景 402
26.2 MSI仪器 402
26.2.1 微探针离子源 402
26.2.2 质量分析器 405
26.3 MSI的工作流程 407
26.3.1 组织/器官切除后的制备和储存 407
26.3.2 组织切片和装载 408
26.3.3 组织切片制备、MALDI基质选择和沉积 408
26.3.4 空间分辨率：激光光斑大小和光栅步长间的关系 409
26.4 MSI在原位ADMET组织研究的应用 410
26.4.1 测定药物分布和作用部位 410
26.4.2 使用MSI进行全身组织切片分析 412
26.4.3 质谱成像技术与日俱增的分析物特异性 413
26.4.4 MSI中DESI的应用 416
26.5 结论 417
27 定量全身自显影技术（QWBA）在新药发现和开发中的应用 419
27.1 引言 419
27.2 仪器和材料 419
27.3 实验设计 420
27.3.1 放射性标记的选择 420
27.3.2 动物的选择 420
27.3.3 剂量的选择,配药和给药 420
27.4 QWBA实验步骤 421
27.4.1 包埋 421
27.4.2 全身切片 421
27.4.3 全身显影 421
27.4.4 放射性浓度定量 422
27.5 QWBA的应用 422
27.5.1 案例 1：药物传递至药理学靶标研究 422
27.5.2 案例 2：组织分布和代谢物谱研究 424
27.5.3 案例 3：组织分布和蛋白质共价结合 426
27.5.4 案例 4：大鼠组织分布及人体放射性剂量的推算 428
27.5.5 案例 5：妊娠大鼠胎盘转移及组织分布研究 435
27.6 QWBA的局限性 437
D部分 相关新技术进展
28 基因修饰小鼠模型在ADME研究中的应用 441
28.1 介绍 441
28.2 药物代谢酶基因修饰的小鼠模型 442
28.2.1 CYP1A1/CYP1A2 442
28.2.2 CYP2A6/Cyp2a5 443
28.2.3 CYP2C19 444
28.2.4 CYP2D6 444
28.2.5 CYP2E1 445
28.2.6 CYP3A4 445
28.2.7 细胞色素P450还原酶（CPR）446
28.2.8 谷胱甘肽S转移酶pi（GSTP）447
28.2.9 磺基转移酶1E1（SULT1E1）447
28.2.10 尿苷 5′二磷酸葡糖醛酸基转移酶1（UGT1）447
28.3 药物转运蛋白基因修饰的小鼠模型 448
28.3.1 P糖蛋白（Pgp/MDR 1/ABCB 1）448
28.3.2 多药耐药相关蛋白（MRP/ABCC）449
28.3.3 乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）450
28.3.4 胆盐出口泵（BSEP/ABCB11）451
28.3.5 肽转运蛋白2（PEPT2/SLC15A2）451
28.3.6 有机阳离子转运蛋白（OCT/SLC22A）451
28.3.7 药物多样性和排毒素1（MATE1/SLC47A1）452
28.3.8 有机阴离子转运蛋白（OAT/SLC22A）452
28.3.9 有机阴离子转运多肽 452
28.3.10 有机溶质转运蛋白α（OSTα）453
28.4 外源受体基因修饰的小鼠模型 453
28.4.1 芳基烃受体（AHR）453
28.4.2 孕X受体（PXR/NR1I2）453
28.4.3 组成型雄甾烷受体（CAR/NR1I3）454
28.4.4 过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα/NR 1C1）455
28.4.5 维甲酸X受体α（RXRα/NR2B1）455
28.5 结论 455
29 多能干细胞模型在人类药物开发中的应用 457
29.1 引言 457
29.2 人类药物代谢及化合物消耗 457
29.3 人肝细胞的供给 458
29.4 人胚胎干细胞（hESCs） 458
29.5 人胚胎干细胞（hESCs）向类肝细胞（HLCs）的转化 458
29.6 人诱导多能干细胞（iPSCs） 459
29.7 CYPP450在干细胞衍生的类肝细胞（HLCs）中的表达 459
29.8 组织培养微环境 459
29.9 干细胞衍生的类肝细胞（HLCs）的培养 460
29.10 结论 460
30 ADME研究中的放射性同位素合成 461
30.1 背景及常规要求 461
30.1.1 美国食品药物监督管理局（FDA）指导原则 461
30.1.2 单剂量爬坡给药（SAD）和多剂量爬坡给药（MAD）后的第三个临床研究 462
30.1.3 ADME团队的组建 462
30.1.4 人体剂量预测 462
30.1.5 cGMP合成条件 462
30.1.6 单一共价键的形成 463
30.2 放射性合成的策略和目标 463
30.2.1 确定最合适用于人体ADME研究的放射性核素 464
30.2.2 在API代谢稳定位点标记放射性同位素 464
30.2.3 合成后期引入放射性标记 466
30.2.4 放射性标记试剂为限量试剂 467
30.2.5 考虑替代的标记试剂及策略 467
30.2.6 开发一锅法反应并减少纯化步骤 468
30.2.7 安全性考虑 468
30.3 制备和合成 469
30.3.1 划分接近cGMP要求的区域 469
30.3.2 清洗 469
30.3.3 玻璃容器 469
30.3.4 分析仪器的配备及校验 469
30.3.5 试剂及原料 469
30.3.6 预试验反应 470
30.3.7 放射性标记的正式合成 470
30.4 分析及产品放行 470
30.4.1 高效液相色谱分析方法学验证 470
30.4.2 正交高效液相色谱方法 471
30.4.3 液相色谱联用质谱分析 471
30.4.4 质子和碳 13磁共振（NMR）技术 471
30.4.5 测定高比活度API的比活度 471
30.4.6 高比活度API与临床级别非标记化合物的混合 472
30.4.7 测定低比活度API的比活度 472
30.4.8 其他需涉及的分析检测 472
30.4.9 确定使用日期及使用日期的延长 473
30.4.10 放射性药物产品的分析及放行 473
30.5 文件 473
30.5.1 质量保证部监管 474
30.5.2 传染性海绵状脑病/牛海绵状脑病的评估 474
30.6 总结 474
31 临床前体内研究中的剂型开发 475
31.1 简介 475
31.2 静脉注射途径中的制剂考察 476
31.3 口服、皮下和腹腔注射给药途径中的制剂考察 476
31.4 腹腔给药途径中特殊考量 477
31.5 提高溶解度 478
31.6 pH调节 478
31.7 潜溶剂的使用 481
31.8 络合作用 483
31.9 无定形态 483
31.10 提升溶解速率 484
31.11 毒理学实验中的制剂 484
31.12 物理化学性质的评估和时间 485
31.13 溶解度和稳定性的核心问题 485
31.13.1 溶解度 486
31.13.2 化学稳定性评估 486
31.13.3 物理和化学稳定性的检测 486
31.14 在早期的药物发现阶段,制剂识别的一般和快速方法 487
32 体外心律失常毒性试验 488
32.1 目标、原理和执行标准 488
32.2 试验系统和设计 489
32.2.1 金标准人工膜片钳系统 489
32.2.2 半自动系统 490
32.2.3 自动化系统 491
32.2.4 分离心肌细胞和稳转细胞系的比较 492
32.3 良好实验室规范（GLP）hERG研究 493
32.4 使用PATCHXPRESS进行的中等通量检测 494
32.5 hERG转运的非功能性和功能性检测 495
32.6 结论和前瞻 496
33 应用药代动力学/药效学（PK/PD）模型和转化成像生物标志物的靶向结合研究 498
33.1 引言 498
33.2 利用LC-MS/MS技术评估靶向结合 499
33.2.1 技术和实验设计的优缺点 499
33.3 基于LC-MS/NS的RO研究设计及其计算 500
33.3.1 样品分析 501
33.3.2 与传统方法的比较和验证 502
33.4 从吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的角度,将靶向结合的数据应用于新药研发 503
33.4.1 药物暴露量测定 503
33.4.2 蛋白结合和非结合浓度 504
33.4.3 代谢和活性代谢物 506
33.5 LC-MS/MS在新型示踪剂研发的应用 509
33.5.1 使用LC-MS/MS表征多巴胺D2PET示踪剂雷氯必利 509
33.5.2 新型示踪剂的发现 510
33.6 非侵入性转化成像 511
33.7 结论和展望 516
34 RNA干扰技术在药物转运体及药物代谢酶研究中的应用 517
34.1 简介 517
34.2 实验设计 519
34.2.1 siRNA设计 519
34.2.2 siRNA生产方法 520
34.2.3 对照和转染技术选择 522
34.2.4 基因沉默效应检测 526
34.2.5 siRNA面临的挑战 531
34.3 RNA干扰技术在药物代谢酶和转运体研究中的应用 534
34.3.1 药物转运体 534
34.3.2 应用于药物代谢酶的沉默 544
34.3.3 应用于沉默核受体（NRs）545
34.3.4 应用于体内实验 546
34.4 总结 549
附录 药物代谢酶和生物转化反应 551
A.1 引言 551
A.2 氧化酶 553
A.2.1 P450 553
A.2.2 FMOs 555
A.2.3 MAOs 556
A.2.4 钼羟化酶（AO和XO）557
A.2.5 ADHs 557
A.2.6 ALDHs 558
A.3 还原酶 558
A.3.1 AKRs 558
A.3.2 AZRs和NTRs 559
A.3.3 QRs 559
A.3.4 ADH,P450和NADPH-P450还原酶 560
A.4 水解酶 560
A.4.1 环氧化物水解酶（EHs）560
A.4.2 酯酶和酰胺酶 561
A.5 结合反应（二相反应）药物代谢酶 561
A.5.1 UGTs 562
A.5.2 SULTs 562
A.5.3 甲基转移酶（MTs）563
A.5.4 NATs 563
A.5.5 GSTs 564
A.5.6 氨基酸结合 564
A.6 影响药物代谢反应的因素 565
A.6.1 种属和性别 565
A.6.2 药物代谢酶的基因多态性 566
A.6.3 联合用药和饮食 566
A.7 药代代谢反应 567
A.7.1 氧化反应 567
A.7.2 还原反应 571
A.7.3 结合反应 572
A.8 总结 574