本书详细介绍了传统疫苗和新型疫苗的发展历史、主要技术要点及发展现状,全面介绍了基因和基因组的概念、重要研究标记、基因测序技术,以及人类基因组研究,尤其是人类遗传多样性的研究进展。深入介绍了如何通过基因组技术,利用病原微生物的基因研究成果和人类基因组多样性(包括人类白细胞抗原多样性)研究成果,来研制疫苗的相关技术思路,以及目前进展和发展方向。

疫苗在人类预防疾病中起着无可替代的作用。中西药物能够减轻患者的疾病痛苦甚至使患者痊愈，但只有疫苗才能预防疾病的发生。
从法国巴斯德发明狂犬病疫苗至今，疫苗的发展经历了100多年的历史，天花的消灭和脊髓灰质炎的基本消灭都是依靠疫苗完成的。今天，疫苗技术在迅速发展，传统疫苗继续发挥着重要作用，而新型疫苗正方兴未艾，显示出巨大的发展潜力。
但疫苗的发展也遇到一些问题。传统疫苗研制的基本过程是从临床获得自然抗原出发，通过一系列措施获得减毒或灭活的抗原用于制备疫苗，并经过适当的动物模型进行试验，制备疫苗后接种人体，通过抗原与靶点的结合获得细胞免疫和体液免疫的效果。目前的主要问题是，有些疾病的抗原难以通过传统方式获得，有的抗原难以进行体外培养，有的抗原难以找到合适的动物模型。
在疫苗使用方面，从事疫苗学临床应用的学者很早就注意到疫苗在不同免疫人群中的效果不一样，甚至在某些特殊人群中会发生各种不良反应。这影响了疫苗的预防效果，也阻碍了新疫苗的临床应用。
随着基因组学研究的进展，人们认识到基因组学获得的知识可以应用于疫苗学研究。疫苗通过特定靶点发挥免疫作用，而基因多态性将影响疫苗在不同人群中的作用，疫苗基因组学的概念由此产生。对于一些难以通过传统方式获得或难以培养的抗原，可以应用基因组学技术，找出适合预防疾病的靶点，根据靶点设计获得抗原，这就是反向疫苗学的理念。
然而，通常从事疫苗学研发的很多学者不熟悉遗传学理论，而从事基础遗传学研究的学者又少有机会将遗传学，特别是基因组学研究成果应用于疫苗研究。
鉴于此，我们专门组织了由长期从事遗传多样性研究的人员和具有丰富疫苗研发经验的人员组成的编撰小组，力求将遗传学基础研究与疫苗学研发融合起来思考问题，明确提出疫苗遗传学的新学科概念，从理论上充分阐述基因多态性对疫苗的影响，将基因组学的研究成果应用于新型疫苗设计的理论和具体实践中，希望能有一定的理论创新，并对疫苗研发实践具有一定的指导作用。
疫苗遗传学概念的提出是一种新的学术探索，限于撰写人员的水平，可能有阐述不够清楚甚至错误的地方；由于国际学术界相关领域的进展迅速，本书也可能反映得不够全面。希望得到从事疫苗研究、遗传学和免疫学研究的科研人员指正。

褚嘉祐中国医学科学院医学生物学研究所

褚嘉祐：中国医学科学院、中国协和医科大学医学生物学研究所教授，博士生导师，曾任中国医学科学院医学生物学研究所所长。从事遗传学、分子生物学研究40余年，并曾多年致力于疫苗研究与管理。卫生部有突出贡献的中青年专家，曾先后担任中华医学遗传学会副主任委员、中国遗传学会伦理委员会主任委员、云南省遗传学会理事长；《遗传学报》、《遗传》 副主编，《中华医学杂志》、《中华医学遗传学杂志》、《中国生物制品杂志》、《中国计划免疫制品杂志》等杂志编委。曾获2005年、2007年国家自然科学二等奖各一项,多项云南省自然科学一、二等奖。在国内外发表论文200余篇，主编或参与编著专著11部。

第1篇疫苗学基础理论
第1章疫苗概论3
1.1疫苗的概念及分类3
1.1.1疫苗概念的产生3
1.1.2疫苗的基本性质和基本成分4
1.2疫苗发展过程中的重大成果5
1.3中国的计划免疫与非计划免疫7
1.3.1计划免疫7
1.3.2非计划免疫7
1.4疫苗发展的趋势及存在的困难9
1.4.1以灭活疫苗取代活疫苗9
1.4.2发展联合疫苗9
1.4.3研发治疗性疫苗10
1.4.4研制新型疫苗10
1.4.5发展个性化疫苗11
1.4.6探索新的免疫渠道11
参考文献12
第2章传统疫苗及研究进展15
2.1传统疫苗的概念15
2.2传统疫苗制备的基本思路与技术16
2.2.1减毒活疫苗的制备16
2.2.2灭活疫苗的制备18
2.3传统疫苗发展各阶段的技术差异19
2.3.1早期阶段19
2.3.2发展阶段20
2.3.3改造阶段20
2.4传统疫苗制备的技术改造22
2.5传统疫苗面临的问题及研究方向23
2.5.1脊髓灰质炎疫苗24
2.5.2麻疹疫苗24
2.5.3百白破疫苗26
2.5.4白喉疫苗和破伤风疫苗26
2.5.5结核病疫苗27
2.5.6疫苗研制的发展方向28
参考文献29
第3章新型疫苗及研究进展32
3.1新型疫苗的发展历程、概念和类别32
3.1.1新型疫苗的发展历程32
3.1.2新型疫苗的概念和类别32
3.2基因工程疫苗33
3.2.1重组亚单位疫苗33
3.2.2基因缺失活疫苗33
3.2.3重组载体活疫苗34
3.2.4核酸疫苗36
3.2.5蛋白质工程疫苗37
3.3遗传重配疫苗37
3.4合成肽疫苗37
3.5肿瘤治疗性疫苗38
3.5.1细胞疫苗38
3.5.2抗体肿瘤疫苗39
3.5.3基因工程疫苗40
3.6新型疫苗中的疫苗佐剂41
3.6.1疫苗佐剂的概念、分类及发展史41
3.6.2疫苗佐剂的作用机制及分类43
3.6.3已批准和在研的人用疫苗佐剂47
3.7新型疫苗面临的难点及展望51
3.7.1基础理论研究的突破是新型疫苗研发成功的基础51
3.7.2建立关键技术是新疫苗研发成功的核心52
参考文献53
第2篇疫苗相关的遗传学理论和技术
第4章人类基因组研究和遗传标记63
4.1基因、基因组和人类基因组多样性63
4.1.1基因63
4.1.2基因组63
4.1.3生物多样性与人类基因组遗传多样性64
4.1.4人类基因组多样性计划67
4.2人类基因组研究常用的遗传标记68
4.2.1第一代遗传标记68
4.2.2第二代遗传标记69
4.2.3第三代遗传标记71
4.3基因组测序技术的研究进展72
4.3.1第一代测序技术72
4.3.2第二代测序技术73
4.3.3第三代测序技术77
4.4基因组学研究78
4.4.1各类组学的兴起与发展78
4.4.2基因组多样性79
4.4.3DNA序列的生物信息学分析79
参考文献80
第5章人类白细胞抗原系统与疫苗83
5.1人类白细胞抗原系统概述83
5.1.1人类白细胞抗原系统83
5.1.2人类白细胞抗原的命名和数据库84
5.1.3人类白细胞抗原系统的分子结构及功能85
5.1.4人类白细胞抗原的等位基因多态性89
5.2人类白细胞抗原与人类健康92
5.2.1人类白细胞抗原与组织相容性92
5.2.2人类白细胞抗原的分型92
5.2.3人类白细胞抗原与疾病的关联93
5.2.4人类白细胞抗原与器官移植94
5.2.5人类白细胞抗原对免疫应答的调节95
5.3人类白细胞抗原系统对疫苗的影响96
5.3.1人类白细胞抗原在免疫反应中的作用机制96
5.3.2人类白细胞抗原对接种预防性疫苗的影响97
5.3.3人类白细胞抗原对接种治疗性疫苗的影响103
5.4人类白细胞抗原与疫苗相关研究进展及发展方向104
5.4.1研究进展104
5.4.2发展方向106
参考文献106
第6章人类基因组多样性与传染性疾病112
6.1传染性疾病的人类遗传学基础 112
6.1.1传染性疾病与人类遗传学112
6.1.2人类遗传学研究的基本特点112
6.1.3传染性疾病的主要病因学说113
6.2病原体、自然选择与基因组多样性119
6.2.1人类遗传多样性119
6.2.2自然选择120
6.2.3病原体驱动自然选择的基因组多样性标记122
6.2.4病原体驱动遗传多样性的有益效应123
6.2.5病原体驱动自然选择导致有害效应124
6.3传染性疾病的遗传易感性124
6.3.1传染性疾病的遗传易感性机制和模式124
6.3.2主效基因127
6.3.3多基因遗传易感性127
6.3.4传染病易感性的遗传连续性模式128
6.3.5常见传染性疾病的遗传易感性130
6.4传染性疾病中的表观遗传学136
6.4.1表观遗传学的概念136
6.4.2宿主病原体相互作用的表观遗传学138
6.4.3表观遗传变化和适应性免疫反应142
参考文献143
第3篇疫苗免疫效果与疫苗基因组学
第7章疫苗人体评价中的免疫学因素和遗传学因素149
7.1疫苗效果评价中的人体免疫学和遗传学因素149
7.1.1B细胞反应149
7.1.2T细胞反应151
7.1.3人类白细胞抗原系统反应152
7.2疫苗免疫失败的因素分析153
7.2.1疫苗方面的原因153
7.2.2接种措施方面的原因155
7.2.3被接种者的原因157
7.3遗传因素对疫苗免疫效果的影响158
7.3.1人类白细胞抗原的影响158
7.3.2免疫机制缺陷160
7.3.3S区基因变异164
7.4疫苗遗传因素影响免疫效果的对策考虑166
7.4.1增加疫苗免疫次数或接种剂量以提高免疫应答166
7.4.2高效乙型肝炎免疫球蛋白联合使用166
7.4.3使用含有前S1和前S2疫苗以提高疫苗免疫原性166
7.4.4研究新型佐剂以提高疫苗质量167
参考文献168
第8章疫苗基因组学的概念、进展和应用前景173
8.1疫苗基因组学的概念173
8.2基因组时代的疫苗学发展174
8.2.1基因组学对免疫学的影响174
8.2.2基因组学对疫苗设计的影响175
8.2.3基因组学技术在抗原表位筛选中的作用178
8.3病原微生物基因组测序和分析179
8.3.1病原微生物基因组测序技术的发展179
8.3.2病原微生物基因组特征184
8.3.3病原微生物基因组的功能解析187
8.3.4病原微生物基因组在疫苗研发中的应用前景187
参考文献188
第4篇反向疫苗学理论及其应用
第9章反向疫苗学的概念及核心技术193
9.1反向疫苗学的概念193
9.2反向疫苗学的发展和研究策略195
9.2.1反向疫苗学的发展195
9.2.2反向疫苗的研制策略196
参考文献200
第10章反向疫苗学在细菌疫苗和病毒性疫苗研发中的应用203
10.1反向疫苗学在细菌和螺旋体疫苗研发中的应用203
10.1.1流感嗜血杆菌203
10.1.2肺炎链球菌203
10.1.3肺炎衣原体204
10.1.4空肠弯曲杆菌204
10.1.5幽门螺杆菌207
10.1.6结核分枝杆菌207
10.1.7炭疽杆菌208
10.1.8金黄色葡萄球菌208
10.1.9钩端螺旋体209
10.2反向疫苗学在病毒疫苗研发中的应用211
10.2.1人类免疫缺陷病毒211
10.2.2丙型肝炎病毒212
10.2.3呼吸道合胞病毒212
10.2.4人乳头瘤病毒212
10.3反向疫苗学在寄生虫疫苗研发中的应用 213
10.3.1疟疾疫苗213
10.3.2登革热疫苗214
10.4反向疫苗学面临的难点及其发展趋势215
参考文献216
名词术语缩写及其中英文对照218
索引222