《化学创新药物研发》为“精准医学出版工程·精准医学药物研发系列”图书之一。
《化学创新药物研发》从精准医学的视角剖析化学新药研发,阐述其从理念到技术手段的变化和趋势。
《化学创新药物研发》由长期从事新药研发的科学家结合其近年来领衔研发并成功上市的、具有我国自主知识产权的创新药物,从全球新药研发的视角,深入浅出地介绍该领域新药研发的历程和发展趋势;由部分青年科学家结合其成功完**药临床前研究以及进入临床研究的经验,阐述拓展该领域新药研究的现状和潜力。精准医学刚刚起步,适应精准医学临床需求的创新药物研发尚待不断探索。
《化学创新药物研发》期望通过对若干领域研究成果的阐释给读者以启迪。
《化学创新药物研发》首次集中整理了数个具有我国自主知识产权创新药物的研发历程,从一个侧面反映了我国药物创新的部分成果,对具有一定专业背景并从事化学创新药物研发的科研人员有一定的参考价值,也可供有志于从事创新药物研发相关领域研究的研究生和高年级本科生学习、参考。
精准治疗疾病是长期以来医学界不懈追求的目标。2015年1月20日,时任美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”,这掀起了全球精准医学的热潮。各国竞相角逐,开创了一个医学新时代。这一具有特定时代特征的精准医疗是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术,结合患者个体基因特征、生活习惯、环境以及临床数据等选择最佳的干预方案。精准医学包括精准诊断与精准治疗,最终目的是实现对特定患者和疾病进行个体化的精准治疗,并提高预防和疾病诊治效果。
在揭示疾病深度特征的基础上形成高水平的医疗,离不开药物。一方面,精准医疗依赖于深度挖掘临床药物的特征,根据疾病分层并依据特定的患者和药物的特性精准应用药物,达到高效、安全治疗的目的。另一方面,伴随医学界对疾病认识的深入,研究开发对特定患者和疾病具有潜在治疗价值的新型药物,可满足精准医学的临床需求。
尚未满足的临床需求历来是创新药物研发的基本出发点。在精准医学时代,创新药物研发基于生物大数据,以特定疾病的生物标志物(biomarker)为靶标,以特定患者疗效的生物标志物为基准,以特定患者人群的治疗获益和安全性作为药品检验的标准,开发具有精准治疗价值的有新型作用机制的药物。
我们受托组织《化学创新药物研发》分册编撰,实感才疏学浅,力不从心。但有幸在本分册编撰过程中得到各位专家的大力支持和鼓励。同时,还要感谢“重大新药创制”国家科技重大专项的推进,这使我国创新药物研发初显成效。本书的第1章试图表达迈向精准医学之际创新药物研发的现状,并努力响应精准医学时代的呼唤,展现创新药物研发目标和方法的革新。一批在创新药物研发领域长期辛勤耕耘的专家,以其成功研发各具特色的新药过程,编撰了第2~8章。在这7章中,每章都有一个在中国成功上市的新药,作者又以其在该领域研究的深厚造诣阐述了国内外新药研发的进展和展望。在第9~12章中向读者展现了全球取得的若干新药研发的不同进展。目前,大部分相关疾病的新药仍处于研发或临床试验阶段。作者均已在这些相关新药领域中开展了研究,并已获得进入临床研究的候选新药。作者试图通过本书展现在精准医学时代,我国已经取得的若干新药研发成果,并借此给读者以启迪。
人类对于疾病的认识永无止境,对精准医学的追求永远在路上。精准医学为创新药物研发提供了前所未有的机遇,也提出了严峻的挑战。在迈向精准医学的道路上,创新药物研发工作者将从浩瀚的大数据中挖掘揭示疾病本质的有效信息。基于特定的生物靶标结构开展精准的靶向药物分子设计,借助高效的化学和生物合成手段获得理性设计的分子实体,进而发展灵敏、精准、高效的生物检测手段,建立客观反映疾病治疗效果的药效评价模型,发展精准制导的药物递送系统,获取具有精准疗效和安全性潜质的候选化合物。新型作用机制的创新药物,除了抑制、激活、激动、拮抗特定的靶标外,也可能通过调控蛋白一蛋白的相互作用、影响蛋白质翻译后修饰、降解若干关键蛋白发挥药效调控作用。药物和靶标的作用模式,也可能通过变构、共价结合等不同作用模式的特质,实现高选择性、高亲和力、精准的靶标占据作用。创新药物研发必将被赋予医学发展新的时代特征,不断推陈出新。我们期待我国在精准医学研究领域取得更多造福人类健康的成果,有更多的创新药物问世。
沈竞康,1951年出生。日本京都大学药学博士,现任中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师。长期从事基于药物信息学和靶标结构的药物先导化合物发现、结构优化及构效关系研究。主持和参与国家973计划项目、国家863计划项目、国家自然科学基金面上项目和重点项目、“重大新药创制”国家重大科技专项、中国科学院及上海市重点研究项目等。领导研究团队开展的分别靶向mTOR和c-MET的两个一类新药已获准进入临床研究。在国内外专业学术期刊发表研究性论文100多篇,申请国内外专利数十项。共同主编《新药研发案例研究——明星药物如何从实验室走向市场》。
高柳滨,1966年出生。华东师范大学情报学硕士,现任中国科学院上海药物研究所研究馆员。主要从事生物医药领域文献情报资源集成与应用、情报研究等工作。建设生物医药类信息平台10个。主持国家863计划项目“生物医药信息数字化决策支持系统”、中国科学院科技服务网络计划(STS计划)“新药临床前评价技术服务”项目平台资源集成子课题等,参与中国科学院战略性先导科技专项“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”、中国科学院“至2050年中国重点科技领域发展路线图战略研究”项目之人口健康科技发展路线图课题、中国工程院“我国转化医学发展战略研究”重大咨询项目的化学药物产业课题等。获得中国科学院文献情报工作“创新服务优秀个人奖”,带领的“新药创制信息与知识服务团队”获得中国科学院文献情报工作“创新服务优秀团队奖”。发表论文30余篇。主编图书1部,参编图书9部。
1 迈向精准医学时代的化学创新药物研发
1.1 精准医学给创新药物研发带来的机遇和挑战
1.1.1 从转化医学到精准医学的发展之路
1.1.2 创新药物研发的现状与机遇
1.1.3 创新药物研发面临的挑战
1.2 精准医学驱动创新药物研发模式转变
1.2.1 新一代基因测序技术与创新药物研发
1.2.2 大数据与创新药物研发
1.2.3 生物标志物与创新药物研发
1.2.4 药物代谢组学与创新药物研发
1.2.5 分子成像技术与创新药物研发
1.3 精准医学启迪创新药物研究新思维
1.3.1 创新药物发现新方法
1.3.2 创新药物发现新策略
1.3.3 新型动物模型与创新药物研发
1.4 小结与展望
参考文献
2 丁基苯酞及其衍生物抗脑缺血的分子机制研究
2.1 丁基苯酞及其衍生物抗脑缺血的药理作用机制
2.1.1 丁基苯酞抗脑缺血的药理作用机制
2.1.2 羟基戊基苯甲酸钾抗脑缺血的药理作用机制
2.2 丁基苯酞及其衍生物保护神经元、抗凋亡的分子机制
2.2.1 丁基苯酞及其衍生物与线粒体相关的抗凋亡机制
2.2.2 羟基戊基苯甲酸钾与线粒体相关的抗凋亡机制
2.2.3 丁基苯酞及其衍生物抗神经炎症损伤的机制
2.3 丁基苯酞及其衍生物抗血小板聚集的分子机制
2.3.1 静脉注射羟基戊基苯甲酸钾对大鼠血小板聚集的抑制作用
2.3.2 羟基戊基苯甲酸钾对ADP诱导的血小板细胞质游离钙含量的影响
2.4 丁基苯酞抑制细胞膜双孔钾通道促进神经再生作用的分子机制
2.4.1 丁基苯酞及其衍生物阻断TREK-1钾通道的电生理机制
2.4.2 丁基苯酞及其衍生物阻断TREK-1钾通道并促进细胞增殖的机制
2.4.3 丁基苯酞及其衍生物促进神经元新生并加快组织修复的机制
2.5 小结与展望
参考文献
……
3 环氧合酶-2抑制剂艾瑞昔布的研制
4 高血压循证医学和创新药物研发
5 糖尿病药物及创新药物研发
6 EGFR基因突变和分子靶向抗肿瘤药物研发
7 血管内皮生长因子受体小分子靶向抗肿瘤药物研发
8 表观遗传与亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物研发
9 ALK基因改变和分子靶向抗肿瘤药物研发
10 布鲁顿酪氨酸激酶及其分子靶向药物研发
11 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路和分子靶向抗肿瘤药物研发
12 c-MET分子靶向抗肿瘤药物研发
缩略语
索引