本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用案例。在第一版基础上增加了100 余个药物结构优化案例，深入阐述了基团替换、骨架跃迁、基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等药物结构优化设计策略，以及前药设计策略和老药二次研发策略；总结了理化性质经验规则，包括全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数规则、酸碱解离常数规则、芳香环/非芳香环数目分布规则、常见官能团分布规则、非碳氢原子数在非氢总原子数的占比率规则等。 本书可供有机化学和新药研发的研究生和科研工作者参考。

新药研发主要有两种策略：一是针对新靶点研发首创类药物；二是在首创类药物的基础上进行结构优化，研发在药效、药代或者毒理性质等方面有改进的模仿型药物）。研制模仿性药物是我国现阶段新药创制的主流模式。然而，本书上一版是国内外较早的系统介绍药物结构优化的著作。 本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统介绍了原理、方法、技术和应用。可直接用于指导原创新药先导化合物的结构优化，对于研制原创性药物也同样具有很好的参考价值。本书的特点主要有： （1）作者团队具有较高的学术水平和新药研发经验 上海海军军医大学药学院教授盛春泉和华东理工大学药学院教授李剑，两位作者均承担过国家重大新药创制等多项国家科研项目，并发表了大量的研究论文和邀请综述，均具有丰富的新药创制经验。本书大量的新药研究案例和经验规则来源于作者本人的学术成果。 （2）内容系统全面 是一本以药物结构优化为切入点的学术著作，从药物分子的微观结构和宏观性质入手，系统介绍了结构优化基本策略和药物理化性质经验规则。 （3）兼具学术前沿性和实用性 注重引入文献中的新技术和新案例，反映了本领域的学术前沿。新药研发案例注重代表性和新颖性，很多案例选自药物化学重要期刊的新文献。新版图书增加了100多个新药研发案例，增加了前药设计策略和老药二次开发两个章节。 （4）本书反映了我国在药物结构优化方面的研究成果。 （5）系统、新颖的经验规则总结 药物理化性质是否合理是决定新药能否上市的重要因素，本书收集了目前zui大的上市药物库来进行药物理化性质的分析，并对上市药物中熔点、代表性官能团分布比例等理化性质进行了统计分析。

前言
《药物结构优化设计策略和经验规则》自2018年出版以来，得到了高校、科研院所和制药公司同行的认可，已经成为新药研发领域和药学学科一本实用性较强的参考书。促使出版第二版的原因主要有两个方面：一是近五年本领域和相关学科进展迅速，出现了诸多新方法、新技术和新药研发成功案例；二是部分读者建议本书内容可在第一版基础上进一步丰富完善，更好地服务不同层次的读者。
秉承第一版的系统性、实用性和前沿性的特色，第二版主要在三个方面进行了修订。首先，新增了100余个药物结构优化案例，均来源于药学主流学术期刊和近年来新上市的药物，反映了药物结构优化领域的新进展，希望给读者带来更为全面的参考。其次，新增了两个章节，分别是第8章前药设计策略和第9章老药二次研发策略，前者系统介绍了前药改善药代动力学性能的设计方法和应用于上市药物的代表案例；后者融入了编者在老药新靶标和新结构衍生物研发领域的探索，提出了老药二次研发新理念。最后，新增了药物结构优化的新方法和新技术。例如，增加了新型生物电子等排体设计、螺环药物设计、基于分子杂交的多靶点药物设计、基于肽类药物的订书肽设计等方法和技术。
化学工业出版社编辑在本书撰写过程中给予了大力支持，笔者课题组的王蔚、涂杰、杨万镇、包晶莹、周洛竹、倪帅帅、毛斐在资料收集整理、结构式绘制等方面做了大量工作。限于编者水平，本书难免存在疏漏，敬请读者和同行批评指正，多提宝贵意见。

盛春泉 李剑
2022年12月




第一版前言
随着社会经济的发展和人类文明的进步，人们对健康的需求和标准越来越高。在此背景下，研发创新药物对满足人民群众基本用药需求和培育发展医药产业具有重要意义。然而，新药研发是一项周期漫长、高难度、高投入、高风险、高回报的过程。新药研发主要有两种策略：一是针对新靶点研发首创类（first-in-class）药物；二是在首创类药物的基础上进行结构优化，研发在药效学、药代动力学或者毒理学性质等方面有改进的模仿型药物（me-too和me-better类药物）。我国新药研发基础比较薄弱，模仿型药物的研究和开发是我国现阶段提升新药创制水平，加速新药产品研发的快速途径。近几年在国家重大新药创制科技重大专项的支持和推动下，我国新药研发取得了快速的发展，埃克替尼、西达苯胺、阿帕替尼等具有自主知识产权的模仿型药物相继上市。
药物结构优化是研制模仿型药物的核心环节，不仅要获得新的知识产权，而且还要在某些方面优于原药，这就需要研究人员具有扎实全面的知识，高超的药物设计技巧和丰富的研究经验。此外，药物结构优化相关的方法、技术和规则同样也适用于原创型新药先导化合物的优化，对于研制原创性药物也同样具有重要意义。笔者长期在一线从事新药创制的基础研究和产品研发，在研究过程中深刻体会到药物（先导化合物）结构优化经历了从盲目到自觉、从偶然到必然、从幸运发现到科学设计的一个漫长的发展历程，其中积累了极其丰富的知识和经验，因此产生了对此进行系统总结和科学分析的想法。本书经过三年的努力编写而成，以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用。
本书从药物分子的微观结构和宏观性质入手，系统介绍了药物结构优化的分子设计策略和药物理化性质的经验规则。虽然部分方法和技术在其他专著中也有所涉及，但本书更加侧重于各项方法技术在药物结构优化中的实际应用。新药研发案例注重代表性和新颖性，很多案例选自药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry的最新文献。另外，本书也引入了国内药物化学家的最新研究成果，反映了我国在药物结构优化领域的最新进展。本书同时也体现了作者本人对本领域的理解领悟和研究成果。鉴于在药物开发过程中，由于候选药物类药性差而导致的药物开发失败概率占比很高，本书全面构建了迄今最大的上市小分子药物理化性质数据库，并对多种理化性质进行深入分析和规律归纳，尤其是一些尚未见文献归纳的理化性质规律，比如熔点性质和特殊官能团分布等。这样可在新药研究的早期阶段用于指导遴选、设计、优化先导化合物和候选药物，增加新药研发的成功率。
本书内容分为三大部分。第一部分为药物结构优化概论，简要介绍了新药创制的一般过程，药物结构优化的主要任务和总体方法策略，以及药物结构优化过程中的方法参数；第二部分为药物结构优化的设计策略，以大量研究案例深入阐述了基团替换、骨架跃迁、基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等设计策略；第三部分为药物理化性质经验规则，系统介绍了全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数（lgP）规则、酸碱解离常数（pKa）规则、氢键受体和供体（HBA和HBD）规则、芳香环和非芳香环数目分布规则、14种常见官能团分布规则、非碳氢原子数占非氢原子数比率（R 值）规则、不同理化性质之间的关联。盛春泉撰写了第一部分和第二部分，李剑撰写了第三部分。
本书希望为进一步提升我国新药创制的研究水平和效率，推动医药企业增强自主研发能力和产业竞争力做些微小贡献，希望为从事新药研发的科研人员和在读学生提供一本具有一定参考价值的学术专著和工具书。鉴于作者水平有限，不当与疏漏之处在所难免，敬请同行批评指正。

盛春泉，李剑
2017年10月

盛春泉，海军军医大学药学院院长，教授，博士生导师。国家杰出青年科学基金获得者，国家万人计划科技创新领军人才，青年长江学者。兼任上海市药学会副理事长、中国细胞生物学会细胞工程和转基因生物分会副会长、上海市药物化学专业委员会副主任委员。担任Journal of Medicinal Chemistry、Acta Pharmaceutica Sinica B 、ACS Infectious Disease等国际期刊编委。研究方向为抗真菌药物、靶向蛋白降解药物和特种药物。作为通讯作者发表SCI学术论文160余篇，主编出版中英文学术专著4部。作为主要完成人获中国科协求是杰出青年科学奖、国家科技进步二等奖、上海市科技进步二等奖、自然科学一等奖、药明康德生命化学研究奖、上海市青年科技英才等奖项。 李剑，长江学者特聘教授，国家万人计划科技创新领军人才，华东理工大学党委常委、副校长。兼任国家药典委员会委员，国家药品注册审评专家咨询委员会委员，国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家，中国药学会青年工作委员会副主任委员，上海市药物化学专业委员会副主任委员，云南省李剑专家工作站负责人。担任Acta Materia Medica杂志副主编，Acta Pharmaceutica Sinica B和Chinese Chemical Letters等杂志编委。率先提出老药（化药和中草药）二次研发理念，并建立相关技术平台，聚焦衰老和感染相关疾病，系统开展新靶标确证和候选新药研发。累计发表研究论文180余篇，获国内外授权专利42项。荣获自然科学一等奖（2019年、2022年）、上海市科技进步二等奖、华夏医学科技二等奖等奖项。

第一部分 药物结构优化概论 001
第1章 概述 002
1.1 新药研究和开发的基本流程 002
1.2 新药研究和开发的关键环节 003
1.2.1 靶标的发现、确证和选择 003
1.2.2 生物学评价模型的建立与选择 004
1.2.3 先导化合物的发现 005
1.2.4 先导化合物的优化 006
1.3 药物（先导化合物）结构优化的方法和策略 006
1.3.1 药物结构优化的主要任务 006
1.3.2 药物结构优化的总体策略 007
1.4 药物结构优化过程中的评价参数 009
1.4.1 生物活性 009
1.4.2 理化性质 009
1.4.3 药代动力学性质 009
1.4.4 毒理学性质 010
1.4.5 评估类药性的其他参数 010
参考文献 012


第二部分 药物结构优化的设计策略 015
第2章 基团替换策略 016
2.1 基团替换的基本原理和方法 016
2.1.1 结合基团的替换 016
2.1.2 结合基团位置的变化 017
2.1.3 结合基团电子性质的变化 018
2.2 基团替换的重要方法：生物电子等排 019
2.2.1 生物电子等排的基本概念和发展历程 019
2.2.2 生物电子等排的设计策略 020
2.2.3 生物电子等排体的分类 021
2.3 经典的基团替换方法与研究案例 022
2.3.1 氢原子的生物电子等排替换方法 022
2.3.2 碳原子和烷基的生物电子等排替换方法 027
2.3.3 羟基的生物电子等排体 034
2.3.4 杂原子（氧、氮、硫）的替换 035
2.3.5 羰基的替换方法 036
2.3.6 叔胺和季铵盐的替换方法 037
2.4 非经典的基团替换方法与研究案例 037
2.4.1 羟基 037
2.4.2 羰基 041
2.4.3 羧基 043
2.4.4 氨基酸 048
2.4.5 酰胺和酯 049
2.4.6 羟肟酸 056
2.4.7 脲和硫脲 058
2.4.8 胍和脒类 059
2.4.9 硝基 062
2.4.10 醚和砜 064
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 064
2.4.12 氧杂环丁烷 067
2.4.13 乙炔基 070
2.5 环状基团替换方法 073
2.5.1 苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换 073
2.5.2 环烷基替换芳环 079
参考文献 082

第3章 骨架跃迁策略 089
3.1 骨架跃迁的定义 090
3.2 骨架跃迁的设计步骤 091
3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的 091
3.2.2 骨架跃迁设计 091
3.2.3 合成可行性评估 091
3.2.4 最优骨架的确定 092
3.2.5 骨架上取代基的进一步优化 092
3.3 骨架跃迁方法分类 092
3.3.1 杂环的替换 092
3.3.2 环的打开和关闭 093
3.3.3 基于拓扑形状的跃迁 094
3.4 基于计算的骨架跃迁方法 094
3.4.1 基于相似性搜索的骨架跃迁方法 094
3.4.2 基于药效团匹配的骨架跃迁方法 095
3.4.3 基于三维构象匹配的骨架跃迁方法 096
3.5 药物中常见的骨架结构 097
3.6 优势骨架 137
3.7 杂环作为药物骨架 140
3.7.1 杂环成氢键能力与结构优化 140
3.7.2 杂环与金属离子配位结合 143
3.7.3 杂环在CH键弱相互作用中的应用 144
3.7.4 杂环的吸电子性质及其应用 148
3.8 螺环作为药物骨架 150
3.9 骨架跃迁在结构优化中的应用实例 154
3.9.1 骨架跃迁提高生物活性 154
3.9.2 骨架跃迁克服耐药性 158
3.9.3 骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用 159
3.9.4 骨架跃迁改善药代动力学性能 162
3.9.5 骨架跃迁突破专利保护 167
参考文献 180

第4章 基团添加策略 186
4.1 基团添加方法 186
4.1.1 基团添加的方法：延伸或拼接 187
4.1.2 基团添加需要注意的问题 187
4.2 基团添加在结构优化中的应用 188
4.2.1 三唑类抗真菌药物的结构优化 188
4.2.2 雄激素受体调节剂的结构优化 193
4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化 195
4.2.4 结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化 195
4.2.5 KRAS G12C抑制剂索托雷塞的研发 196
4.2.6 PARP抑制剂尼拉帕尼的研发 197
4.2.7 PAR4拮抗剂的结构优化 198
4.2.8 DCN1抑制剂的结构优化 198
4.2.9 SMYD3抑制剂的结构优化 199
4.2.10 Keap1-Nrf2蛋白相互作用抑制剂的结构优化 200
4.3 基团添加后引起分子结合模式改变 201
4.3.1 PLK4抑制剂的结构优化 201
4.3.2 STAT3抑制剂的结构优化 202
4.3.3 葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化 203
4.4 基于片段的药物设计 205
4.4.1 活性片段分子的发现 206
4.4.2 活性片段分子的优化 207
4.4.3 基于片段的优化设计研发抗肿瘤新药维奈克拉 211
参考文献 212

第5章 结构简化策略 216
5.1 天然产物结构简化在新药研发中的应用案例 218
5.1.1 吗啡的结构简化 218
5.1.2 曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发 219
5.1.3 五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发 220
5.1.4 ISP-1的结构简化：芬戈莫德的研发 221
5.1.5 星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发 222
5.1.6 古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发 223
5.2 减少环系的天然产物结构简化策略 223
5.2.1 曲贝替定的结构简化 223
5.2.2 刺桐生物碱的结构简化 224
5.2.3 天然产物sampangine的结构简化 225
5.2.4 吴茱萸碱的结构简化 225
5.2.5 藤黄酸的结构简化 226
5.2.6 血根碱的结构简化 227
5.2.7 Merrilactone A的结构简化 227
5.2.8 Pyripyropene A的结构简化 228
5.2.9 利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱 229
5.2.10 利用天然产物结构分类法则简化育亨宾 231
5.2.11 利用生物导向合成策略简化睡茄素A 232
5.3 去除手性中心的天然产物结构简化策略 233
5.3.1 鬼臼毒素的结构简化 233
5.3.2 Taxuspine X的结构简化 234
5.3.3 Cortistatin A的结构简化 234
5.3.4 环巴胺的结构简化 235
5.3.5 Carolacton的结构简化 236
5.3.6 似蛇霉素的结构简化 236
5.4 去除非必需基团 237
5.4.1 Chaetocin的结构简化 237
5.4.2 Largazole的结构简化 237
5.4.3 Lobatamide C的结构简化 238
5.4.4 Caprazamycin B的结构简化 239
5.4.5 Militarinone D的结构简化 240
5.4.6 Migrastatin的结构简化 240
5.5 超复杂天然产物的结构简化 241
5.5.1 复杂天然产物Halichondrin B的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发 241
5.5.2 达内霉素的结构简化 242
5.5.3 Pladienolide B的结构简化 243
5.5.4 Bryostatin 1的结构简化 244
5.5.5 Sanglifehrin A的结构简化 246
5.5.6 Bistramide A的结构简化 248
5.5.6 其他天然产物结构简化案例 250
5.6 小分子药物的结构简化 253
5.6.1 通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼 254
5.6.2 通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼 256
5.6.3 Cdc7激酶抑制剂的结构简化 258
5.6.4 SST1受体拮抗剂的结构简化 259
5.6.5 其他小分子药物结构简化案例 260
参考文献 261

第6章 分子杂交策略 269
6.1 分子杂交的概念 269
6.2 分子杂交的分类 270
6.2.1 基于配体的分子杂交 270
6.2.2 基于受体的分子杂交 272
6.3 分子杂交在药物结构优化中的应用实例 274
6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺-转运蛋白抑制剂 274
6.3.2 基于结构的分子杂交设计发现高效选择性CK2抑制剂 275
6.3.3 新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计 276
6.3.4 基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂 277
6.3.5 通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物 278
6.3.6 分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂 280
6.3.7 分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂 281
6.3.8 新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计 282
6.3.9 由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼虫药物 284
6.3.10 杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物 285
6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂 286
6.3.12 分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制剂 287
6.3.13 分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物 288
6.3.14 利用分子杂交设计克服门卫残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂 289
6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟疾药物 291
6.3.16 分子杂交设计端锚聚合酶抑制剂 292
6.3.17 分子杂交设计RIPK1抑制剂 293
6.3.18 分子杂交设计VEGFR-2抑制剂 293
6.3.19 分子杂交设计STING激动剂 294
6.3.20 分子杂交设计选择性布氏锥虫NMT抑制剂 295
6.4 分子杂交设计多靶点作用药物 296
6.4.1 设计基于HDAC的双靶点抑制剂 296
6.4.2 通过分子杂交构建治疗阿尔茨海默病并发抑郁症的多靶点化合物 298
参考文献 300

第7章 构象限制策略 303
7.1 构象限制的理论基础 304
7.2 构象分析方法 305
7.3 构象限制与生物利用度 305
7.4 肽模拟物 305
7.5 甲基在构象限制中的作用 308
7.6 二面角的优化 309
7.7 环丙基在构象限制中的作用 310
7.7.1 基于环丙基优化H3/H4受体配体 310
7.7.2 基于环丙基构象限制优化 唑烷酮类抗菌药 312
7.7.3 基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂 313
7.8 成环在构象限制中的应用 314
7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计 314
7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计 315
7.8.3 EGFR耐药突变体抑制剂的构象限制设计 316
7.8.4 神经元Kv7钾离子通道开放剂的构象限制设计 317
7.8.5 mTOR选择性抑制剂的构象限制设计 318
7.8.6 高选择性Mcl-1抑制剂的构象限制设计 318
7.8.7 肽类分子的成环构象限制 319
7.9 构象限制在提高药物作用选择性中的应用 321
7.9.1 通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂 321
7.9.2 基于成环构象限制设计发现高选择性EGFR T790M突变体抑制剂 322
参考文献 323

第8章 前药设计策略 327
8.1 药物作用的体内过程 327
8.2 药物的生物转运机制 328
8.3 药物代谢反应 329
8.4 前药的基本概念与设计原则 329
8.5 前药设计方法 330
8.5.1 含羧基和羟基药物的前药设计 331
8.5.2 含氨基药物的前药设计 338
8.5.3 酰胺、酰亚胺和其他含酸性NH基团药物的前药设计 342
8.5.4 含磷酸基团药物的前药设计 344
8.5.5 脒、胍和酮的前药设计 347
8.5.6 二次或多次前药 347
8.6 前药的应用 349
8.6.1 提高药物生物利用度的前药 349
8.6.2 增加药物水溶性的前药 351
8.6.3 降低药物水溶性的前药 352
8.6.4 延长药物作用时间的前药 352
8.6.5 降低药物毒副作用的前药 354
8.6.6 增强药物化学稳定性的前药 354
8.6.7 增强特定部位药物吸收的前药 355
8.6.8 提升靶向性的前药 356
参考文献 359

第9章 老药二次研发策略 361
9.1 引言 361
9.2 老药新用三部曲 362
9.2.1 经典老药新用策略的局限 363
9.2.2 老药二次研发策略是经典老药新用策略的创新迭代 364
9.2.3 老药二次研发策略的基本流程 365
9.3 老药二次研发策略的两种主要研发路径及其案例 366
9.3.1 除老立新式老药二次研发 366
9.3.2 留老加新式老药二次研发 378
9.3.3 除老立新与留老加新式老药二次研发的对照案例 380
9.4 展望 383
参考文献 384


第三部分 药物理化性质经验规则 387
第10章 全球上市小分子及中止药物数据库构建 390
10.1 全球上市小分子药物数据库构建 390
10.1.1 上市小分子药物来源及数据库构建过程 390
10.1.2 全球上市药物LDD数据库分类 392
10.2 全球中止药物数据库构建 392
10.2.1 药物来源及数据库构建过程 392
10.2.2 近二十年中止药物数据库分类 393
参考文献 394

第11章 熔点经验规则 395
11.1 引言 395
11.2 上市小分子药物熔点规则统计分析 396
11.2.1 全集药物 396
11.2.2 口服药物 397
11.2.3 CNS药物和非CNS药物 398
11.2.4 心血管、抗感染和抗肿瘤三类常见疾病治疗药物 400
11.2.5 不同集合药物熔点分布规则对比分析 403
11.3 上市药物和中止药物的熔点对比分析 404
11.4 小结 407
11.5 熔点经验规则 407
参考文献 408

第12章 分子量经验规则 409
12.1 引言 409
12.2 文献已报道的分子量经验规则 409
12.2.1 Lipinski五规则 409
12.2.2 类先导三规则 410
12.2.3 其他非典型分子量规则研究 411
12.2.4 CNS药物分子量规则 413
12.2.5 上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异 414
12.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析 415
12.3.1 全集药物 415
12.3.2 口服药物 416
12.3.3 CNS药物 417
12.3.4 心血管、抗感染和抗肿瘤三类常见药物 418
12.4 上市药物和中止药物的分子量对比分析 420
12.5 小结 422
12.6 分子量经验规则 423
参考文献 423

第13章 脂水分布系数（lgP）经验规则 424
13.1 引言 424
13.2 文献已报道的lgP经验规则 425
13.3 LDD上市药物库lgP经验规则分析 425
13.3.1 全集药物 426
13.3.2 口服药物 427
13.3.3 CNS药物 428
13.3.4 心血管药物 428
13.3.5 抗感染药物 429
13.3.6 抗肿瘤药物 430
13.4 小结 431
13.5 lgP经验规则 431
参考文献 432

第14章 酸碱解离常数（pKa）经验规则 433
14.1 引言 433
14.2 文献已报道的pKa经验规则 434
14.3 LDD上市药物库pKa经验规则分析 435
14.3.1 全集药物 435
14.3.2 口服药物 435
14.3.3 CNS药物 436
14.3.4 心血管药物 437
14.3.5 抗感染药物和抗肿瘤药物 437
14.4 小结 438
14.5 pKa经验规则 439
参考文献 439

第15章 氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则 440
15.1 引言 440
15.2 文献已报道的HBA/HBD数目经验规则 441
15.3 LDD上市药物库HBD/HBA经验规则分析 442
15.3.1 全集药物 442
15.3.2 口服药物 444
15.3.3 CNS药物 445
15.3.4 心血管药物 446
15.3.5 抗感染药物 447
15.3.6 抗肿瘤药物 449
15.4 小结 450
15.5 HBA/HBD经验规则 451
参考文献 451

第16章 芳香环和非芳香环数目经验规则 453
16.1 引言 453
16.2 文献已报道的环系结构经验规则 454
16.3 LDD上市药物库芳香环/非芳香环数目经验规则分析 456
16.4 小结 460
16.5 芳香环/非芳香环数目经验规则 460
参考文献 461

第17章 14种常见官能团经验规则 462
17.1 引言 462
17.2 文献已报道的官能团经验规则 463
17.3 LDD上市药物库官能团经验规则分析 463
17.3.1 按集合分类统计分析 464
17.3.2 按官能团分类统计分析 468
17.4 小结 471
17.5 官能团经验规则 472
参考文献 473

第18章 非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则 474
18.1 引言 474
18.2 文献已报道的药物分子元素组成经验规则 475
18.3 LDD上市药物库R值经验规则分析 475
18.3.1 全集药物 475
18.3.2 口服药物 476
18.3.3 CNS药物 477
18.3.4 心血管药物 478
18.3.5 抗感染药物 478
18.3.6 抗肿瘤药物 479
18.4 小结 480
18.5 R值经验规则 481
参考文献 481

索引 482