本书的12个真实世界研究范例改编于发表的SCI论文（参见各范例篇末的参考文献）。范例涉及的研究设计方案、样本含量估计方法和统计分析内容丰富多样，具有很好的示范作用。借此，作者希望本书能帮助大家对真实世界研究的目标设定、数据收集、偏倚控制、统计分析、结果表述等建立直观感受，消除大家对真实世界研究的认识误区和恐惧心理，并希望大家能在临床研究中应用真实世界研究方法，收集真实世界数据，获得媲美随机对照的研究结论。

随机对照试验
(randomized controlled
trial，RCT)通常被认为是
最重要和最有效的医学研
究方法，但实际上并非如
此。由于RCT要求研究条
件严格设置，使得研究结
论的外推具有局限性，且
研究实施过程中还可能面
临着伦理和经济成本等的
挑战。近年来，如何有效
地利用预防、治疗和康复
过程中自然生成的真实世
界数据(real world data，
RWD)形成高质量的真实
世界证据(real world
evidence，RWE)，也就
是真实世界研究(real
worlldstudy，RWS)，成
为了国内外日益关注的热
点问题。
一、是前进还是后退
医学研究的科学规则
来自哪里？德国细菌学家
罗伯特·科赫在对炭疽病
、伤寒、鼠疫等传染性疾
病进行研究的过程中总结
出一套科学验证方法，对
如何确定细菌与疾病的关
系制定了严格的准则，被
称为“科赫法则”。科赫法
则的主要内容包括以下几
点：第一，这种微生物必
须能够在患病动物组织内
找到，而未患病的动物体
内则找不到；第二，从患
病动物体内分离的这种微
生物能够在体外被纯化和
培养；第三，经培养的微
生物被转移至健康动物体
内后，动物将表现出感染
的征象；第四，受感染的
健康动物体内能分离出这
种微生物。科赫法则被后
人奉为传染病病原鉴定的
“金科玉律”，其科学严谨
的求证思路对近代医学研
究产生了巨大的影响。
但这种科学研究的规
则真能屡试不爽吗？说个
诺贝尔奖历史上的乌龙事
件。1907年，时任丹麦
哥本哈根大学病理解剖学
研究所主任的约翰尼斯·
菲比格发现了一种特别的
寄生虫，带有这种寄生虫
的小白鼠会患胃癌，癌细
胞还转移至淋巴结和肺部
。于是，他便提出了“寄
生虫导致癌症”的观点．
并将这种寄生虫命名为“
螺旋体癌虫”。为了进一
步验证这一观点，他用带
有这种寄生虫的美洲蟑螂
喂养大鼠，在实验鼠中检
出了这种寄生虫，并且大
部分的实验鼠发生了胃癌
病变。他的发现引起了医
学界轰动，并据此获得了
1926年诺贝尔生理学或
医学奖。但是，在此后数
十年的研究中，学者们发
现．尽管这种寄生虫的确
存在，但它却不具备致癌
能力。那么，菲比格到底
是哪里出错了呢？事实上
，老鼠患胃癌的原因并不
是寄生虫本身，而是饮食
不良导致的维生素A缺乏
症，从而引发胃部的病变
和损伤。
此外，这种科学研究
的规则真能做到不违背人
类伦理吗？20世纪六七十
年代，心理学家为了弄清
楚“先天和后天的问题”，
以科学的名义进行了一项
秘密试验。他们将双胞胎
或三胞胎以单胞胎方式寄
养，整个过程双胞胎或三
胞胎及其父母或亲属都不
知情，一家人被迫分开。
这项由美国国家心理健康
研究所资助的试验，直到
1980年其中一家被分开
寄养的3个男孩．偶然发
现了彼此是同胞兄弟才被
叫停。这个事件被拍成电
影，并提出了一个严肃的
伦理问题：当事人是否有
权知道并决定自己是否要
参与科学试验？
随着医学技术的飞速
发展，诊疗手段和药物研
究日新月异，医学研究伦
理问题越来越突出。为了
科学研究、人类的共同利
益，是否可以牺牲个人的
利益，不顾人类的伦理？
试验前征求受试者意见是
否会阻碍科学研究的进步
？这些问题经过半个世纪
的讨论和实践，已经得到
证实。因此，《涉及人的
生物医学研究伦理审查办
法》由国家卫生和计划生
育委员会于2016年10月
12日发布，自2016年12
月1日起施行。这是为保
护人的生命和健康，维护
人的尊严，尊重和保护受
试者的合法权益，规范涉
及人的生物医学研究伦理
审查工作而制定的。
为此，基于真实世界
的医学研究是人性认知的
进步。
二、是严格还是放宽
医学研究是以人为主
要研究对象，以疾病的预
防、治疗和康复为主要研
究内容，以医疗卫生机构
为主要研究基地，由多学
科人员共同参与组织实施
的科学活动。
医学研究根据是否存
在人为干预措施，可分为
实验性研究和观察性研究
两大类。实验性研究按是
否随机分组，可分为随机
对照研究和非随机对照研
究。观察性研究按是否设
置对照组，可分为有对照
组的分析性研究和无对照
组的描述性研究。分析性
研究或者描述性研究，按
暴露和结局的时间关系，
可分为横断面研究(暴露
和结局同时存在)、回顾
性研究(从结局情况反推
暴露情况)、前瞻性研究(
先有病因暴露再分析结局
情况)，如图0一1所示。
……
从时间特征上看，最
符合科学目的的就是前瞻
性研究。一项完美的前瞻
性研究，就是科赫法则的
再现：首先，用药组血糖
降低到正常范围，对照组
血糖水平依然如故；其次
，用药组和对照组除了“
用药”这一因素不同以外
，其他因素保持相同；再
次，用药组一旦中途停药
，血糖复原：最后，血糖
水平始终没有下降的，一
定是没有服药的对照组。
如此一来，我们确实没有
理由不认同——服药(原
因)与血糖降低(结果)的
因果关联性。
只是．并非所有的研
究都能如此这般完美地再
现科赫法则。这里涉及众
多不确定的影响因素：参
与研究的观

范例一 红细胞分布宽度对不同海拔地区房颤的影响研究
范例二 贝那利珠单抗治疗重度嗜酸性粒细胞支气管哮喘的效果研究
范例三 墨西哥地区不同类型糖尿病患儿的临床及代谢特征研究
范例四 女护士饮食行为与心脏代谢风险指标的关联性研究
范例五 老年人肌肉、脂肪含量与认知衰退的相关性研究
范例六 视网膜静脉阻塞与阻塞性睡眠呼吸暂停的关联性研究
范例七 大学生罹患心血管疾病的高危因素研究
范例八 儿童非综合征性唇裂伴或不伴腭裂的风险预测模型研究
范例九 老年人艺术活动参与频度与病死率的关系研究
范例十 中年人每日步数和全因病死率的关系研究
范例十一 预测COVID-19的生存率的研究
范例十二 射血分数保留的心力衰竭患者心肌缺血与不良心肾事件的关系研究
后记